神经系统疾病的遗传学.docVIP

Lecture Notes 神经系统疾病的遗传学 一、概述 1神经系统遗传性疾病是人类遗传性疾病的重要组成部分，在已发现的单基因遗传病（）中，半数以上累及神经系统。国内神经系统单基因遗传病的发病率约为109.3/10万，其中以遗传性共济失调和进行性肌营养不良最常见，神经系统遗传性代谢缺陷病则以种类多、发病率低为特征。神经系统遗传病可在任何年龄发病，出生后即表现异常的如半乳糖血症，婴儿期发病的如SMA1和Tay-Sachs病，儿童期发病的如DMD，少年期发病的如肝豆状核变性（Wilson病）及SMA2，青年期发病的腓骨肌萎缩症，成年期发病的如强直性肌营养不良，成年后期发病的如Huntington舞蹈症，老年期发病的如Alzheimer病。多数神经系统遗传病在30岁之前出现症状。 神经系统遗传病病种繁多，致残和致畸率很高，治疗困难，故对人类的危害性很大。 一批以三核苷酸重复序列扩增为代表的神经肌肉类疾病的病因和发病机制的揭示，大大推动了其临床诊断、预后评估及遗传咨询的发展。 2分类： 若以临床表现进行划分，神经系统遗传性疾病可分为：痴呆（dementias）、肌营养不良和肌萎缩（muscular dystrophies and atrophies）、共济失调（ataxias）、精神发育迟缓/异形（mental retardation/dysmorphism）。 若以基因突变类型进行划分，神经系统遗传性疾病可分为：点突变型（point mutations）、大缺失型（large deletions）、三核苷酸重复序列扩增型（trinucleotide repeat expansions）、线粒体DNA突变型（mitochondrial DNA mutations）。 二、三核苷酸重复序列扩增导致的神经系统遗传病 某些单基因遗传病是由于脱氧三核苷酸串联重复扩增（trinucleotide repeat amplification）所引起的，而且这种串联重复的拷贝数可随世代的递增而呈现累加效应，故称这种突变方式为动态突变（ynamic mutation）。 Huntington舞蹈症（Huntington disease） （1）遗传方式：AD。外显率高，几乎100%。 （2）临床特征：本病常于30～45岁时缓慢起病。患者有大脑基底神经节的变性，可引起广泛的脑萎缩，主要损害位于尾状核、豆状核(主要是壳核)和额叶。临床表现为进行性加重的舞蹈样不自主运动(不能控制的痉挛和书写动作)和智能障碍。患者的舞蹈样运动的动作快，而且累及全身肌肉，但以面部和上肢最明显。每一阵舞蹈运动间有一较长间歇期。不自主运动在睡眠时消失。随着病情加重，可出现语言不清，甚至发音困难。精神症状常在不自主运动发生1～2年或数年后出现，也有发生在不自主运动之前者。主要表现为进行性加重的智能障碍，最终出现痴呆。此外，病员常有欣快表情，生活懒散，衣着不整，妄想或幻觉。部分病例可有癫痫发作。 本病国内少见。 （3）致病基因及其产物：1983年Gusella等定位了致病基因4p16.3）；经过10年的奋斗，于1993年克隆了HD基因。正常情况下，HD基因编码一种称为 huntingtin的蛋白。 HD基因第1个外显子的(CAG)n动态突变可导致疾病的发生，且(CAG)n重复的多少与疾病的早晚、严重程度呈正比。正常人的(CAG)n重复次数≤26次，Huntington舞蹈症患者则≥36次。 (CAG)n重复扩增后所翻译的多聚谷氨酰胺的huntingtin在细胞内容易聚集形成包涵体而导致不适当的凋亡。 ．脆性X染色体综合征（fragile X syndrome。OMIM：309550)： 把在Xq27.3处有脆性部位的X染色体称为脆性X染色体（fragile X，Fra X），而将其所导致的疾病称为脆性X染色体综合征。 （1）发病率：本病是最常见的遗传性智力发育迟缓疾病之一，发病率仅次于Down综合征，男女患病率分别为1/1250和1/2 000，在非特异性智力发育迟缓患者中占2%～6％，在男性智力低下中占10%～20％；女性携带者频率约为1/7000。 （2）临床特征：以智力及语言障碍、大睾丸、特殊面容、招风耳或大耳朵为特征，但这些特征具有很大的个体差异。男性患者智力障碍大多为中度至重度，也有轻度；面容瘦长、前额突出、面中部发育不全、下颌大而前突、嘴大唇厚、腭弓高、头围大；约80％男病人出现大睾丸（多发生于青春期以后）；一些患者还有多动症，攻击性行为或孤癖症，20％患者有癫痫；多数患者性腺发育不良，精子少，少数患者能生育后代。由于女性的2条X染色体中有一条失活，女性杂合子中约1/3可有轻度智力发育迟缓。 （3）致病基因及其产物： FMR-1基因（Xq27.3）含17个外显子，表达产物