第9章_抗癌药物心脏毒性损伤标志物研究进展.doc

抗癌药物心脏毒性损伤标志物研究进展 华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科，武汉 430030 作者简介：罗霞，女，1988年生，硕士，联系电话邮箱：luoxiaha@126.com *通讯作者：程黎明，女，1975年生，教授，chengliming2002@163.com 肿瘤治疗过程中，各类药物及放疗可以引起心脏毒性并发症，影响患者预后或导致死亡。蒽环类药物（包括阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素及柔红霉素等）广泛应用于实体肿瘤及血液系统（如白血病、乳腺癌和淋巴瘤等）治疗，是引起心脏毒性损伤最常见化疗药物，临床数据显示其可引起进展性、不可逆性心脏毒性损害。心脏毒性左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）下降，严重者甚至出现心力衰竭（Cardiac heart failure，CHF），大多数CHF发生在蒽环类药物治疗后1年内，但也有少数在化疗结束数年后出现。美国心脏病学会/协会（AHA/ACC）指出使用蒽环类药物治疗的患儿即使暂时无任何症状，也属于远期心力衰竭高危人群[]。由抗癌治疗导致的心脏毒性损伤占肿瘤死亡病因的30%～50%，包括急性或亚急性心脏毒性、慢性心脏毒性和迟发型心脏毒性等。，对于亚临床型心脏毒性十分不敏感，常低估心脏损伤程度，不能用于早期心脏毒性检测标志物因操作简便、省时、花费低而备受关注，，干预从而减少心脏事件的发生。本文旨在对近年来出现的具有一定临床价值的标志物进行综述。 心室射血分数1、 抗肿瘤治疗相关的心脏毒性 化疗、放疗及靶向药物治疗等都是常见而有效的抗癌方式，许多恶性肿瘤患者的生存及预后因此得到明显改善。然而部分不得不承受抗癌治疗引起的心血管副作用如心律失常、心肌缺血、高血压、急性心力衰竭和迟发性心室功能障碍等。2011年，欧洲心脏病学会（the European Society of Cardiology，ESC）正式提出抗治疗相关心血管副作用（Cardiovascular side effects of cancer therapies）。2013版蒽环类药物心脏毒性防治指南也对抗肿瘤药物心脏毒性的概念进行了明确的定义，指出其具有以下一项或多项特征：（1）左心室射血分数降低的心肌病，整体功能降低或室间隔运动（2）充血性心衰相关症状（3）充血性心衰相关体征，如第3心音奔马律、心动过速（4）LVEF较基线值降低至少5％至绝对值55％，伴有充血性心衰症状或体征；或LVEF降低至少10％至绝对值55％，不伴随症状或体征[4]；心脏毒性不可避免影响患者的治疗疗效和生活质量，一些迟发型心力衰竭甚至会造成死亡肿瘤治疗相关的心脏损伤常因缺乏合适的监测手段而未引起临床医生足够重视。 心脏毒性Ⅰ型是由蒽环类药物诱导的心脏毒性损伤，呈剂量依赖性、进展性、不可逆性。其发生机制与活性氧介导的氧化应激损伤有关，最终导致细胞坏死和凋亡。蒽环类药物诱导的心脏毒性损伤风险因素包括剂量、年龄、性别其他心脏毒性药物的使用和是否接受放射治疗等，轻者表现为左心室功能不全，重者表现为进行性心肌病。Ⅱ型由曲妥珠单抗（赫塞汀）的靶向治疗引起曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，能选择性作用于人表皮生长因子受体-2（HER2）的细胞外部分，阻止细胞内酪氨酸酶活化，抑制HER2肿瘤细胞的增殖及存活，从而有效治疗HER2表达的转移性乳腺癌[5]。型心脏毒性损伤与剂量无关，停药后可逆转，主要引起轻微的心脏超微结构改变。 放疗也胸部放疗可引起急性心损伤如心包炎，也可引起迟发型心损伤如心力衰竭、心肌缺血、冠心病和心肌梗死等。心脏损伤机制尚未完全明确，研究提示它是一个多因素共同参与的复杂过程，包括微血管及冠状动脉内皮损伤、DNA损伤、多种炎症因子及促炎因子的释放等。放疗引起的心损伤早期多处于亚临床期，治疗结束10年甚至更长时间才表现出明显的心脏病变症状，这部分患者来说治疗后长期随访、定期监测是非常必要的。尽管大量的文献报道放射性治疗可引起心脏损伤，但目前临床上关于标志物在此方面的应用较少，主要原因是肿瘤治疗过程中较少单纯采用放疗这一手段，并且放疗主要引起微血管破坏、梗阻从而引发心肌病变，此过程中标志物的改变并不明显。因此，本文着重介绍标志物在引起心脏损伤中应用。 2、标志物在后心脏的应用 心肌活检是诊断心脏损伤的金标准，但不宜作为常规检测方法应用于临床。心电图虽然可以起早期提示作用，但不具备特异性。一些基于LVEF的检测手段如超声心动图等发现早期心脏损伤缺乏敏感性当LVEF发生改变时，心功能受损已经较为明显。标志物作为一种无创、快捷、有效的检测手段，能够敏感而特异地反映心损伤，从而对抗肿瘤治疗后具有心脏风险的人群进行早期干预。过去15年一些生物标志物（如肌钙蛋白和