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表观遗传学的修饰与基因表达人们发现一些无法解释的现象不符合经典遗传学理论预期的情况马驴正反交的后代差别较大同卵双生的两人具有完全相同的基因组在同样的环境中长大后他们在性格健康等方面会有较大的差异也就是说在基因的序列没有发生改变的情况下基因功能发生了可遗传的变化并最终导致了表型的变化表观遗传基因功能的改变凡未牵涉到的序列又可以通过细胞的有丝或减数分裂而遗传者表观遗传是非序列差异的核遗传甲基化的主要形式有甲基胞嘧啶甲基腺嘌呤和甲基鸟嘌呤原核生物中和常被甲基化而真核生物中甲基化仅发生于胞嘧啶上表观遗传
表观遗传学的DNA修饰与基因表达 人们发现一些无法解释的现象不符合经典遗传学理论预期的情况:马、驴正反交的后代差别较大;同卵双生的两人具有完全相同的基因组,在同样的环境中长大后,他们在性格、健康等方面会有较大的差异。 也就是说,在基因的DNA序列没有发生改变的情况下,基因功能发生了可遗传的变化,并最终导致了表型的变化。 表观遗传:基因功能的改变凡未牵涉到DNA的序列,又可以通过细胞的有丝或减数分裂而遗传者 表观遗传是 非DNA序列差异的核遗传 甲基化的主要形式有5-甲基胞嘧啶,N6-甲基腺嘌呤和7-甲基鸟嘌呤。原核生物中CCA/TGG和GATC常被甲基化,而真核生物中甲基化仅发生于胞嘧啶上。 表观遗传学修饰的主要方式之一: DNA甲基化,这种修饰作用发生在DNA复制之后、转录之前。 DNA甲基化(DNA methylation): 主要是基因组DNA上的胞嘧啶第五位碳原子 和甲基间的共价结合,胞嘧啶由此被修饰为5-甲基 胞嘧啶(5-methylcytosine , 5-MC)。 过程: DNA甲基化酶催化CpG中的胞嘧啶甲 基化,其中,胞嘧啶会突出于DNA双螺旋 并进入与胞嘧啶甲基转移酶结合部位的裂 隙中,该酶将SAM的甲基转移到胞嘧啶的 5’位点,形成5-甲基胞嘧啶。 脊椎动物中,CpG二核苷酸是DNA甲基 化发生的主要位点。CpG常成簇存在,人们 将基因组中富含CpG的一段DNA称为CpG 岛。 在整个基因组中,CpG岛通常位于基因 的启动子区域(promoter region),在正常情况 下,CpG岛是以非甲基化形式存在于基因的 启动子内。 DNA甲基化主要是通过DNA甲基转移酶家族来催化的。 DNA甲基转移酶分为两种: 1. 维持甲基化的DNA甲基转移酶,如Dnmt1,主要参与复制后未甲基化的一条子链的甲基化,以保持子链与亲本链有完全相同的甲基化模式 表观遗传学信息在细胞和个体世代间传递的机制 2. 重新甲基化酶如Dnmt3a和Dnmt3b 它们使去甲基化的CpG位点重新甲基化 DNA甲基转移酶Dnmt1的作用 甲基转移酶常常与DNA内切酶活性相 耦联,有3种类型。II类酶活性包括内切酶 和甲基化酶两种成分,而I类和III类都是双 功能酶,既能将半甲基化DNA甲基化,又 能降解外源无甲基化DNA。 DNA甲基化的功能 原核生物DNA的甲基化可保护其不被 噬菌体吞噬,对于真核生物,虽然在果蝇、 线虫和酵母中没有检测到甲基化的DNA, 但在高等真核生物中发现DNA 甲基化具有重要的转录调节作用。 DNA甲基化是细胞开闭基因表现的一种方 式。基因表达水平与其甲基化水平呈反相 关。 DNA甲基化与去甲基化直接制约基因的活 化状态。例如:甲基化状态的改变是致癌 作用的一个关键因素,它将导致基因组的 不稳定(如染色体的不稳定、原癌基因的 表达)。 如果在基因的启动子区域的CpG岛发 生过度甲基化,那么该基因就可能失活。 到目前为止,已发现在大量的肿瘤细 胞中肿瘤抑制基因(tumor surpressor genes) 的失活与该基因的启动子区域的过度甲基 化有直接关联。 甲基化抑制基因转录的机制 甲基化导致某些区域DNA构象变化,从 而影响了蛋白质与DNA的相互作用,抑制了 转录因子与启动区DNA的结合效率。 对弱启动子来说,少量甲基化就能使 其完全失去转录活性。当这类启动子被增 强时,即使不去甲基化也可以恢复其转录 活性。甲基化密度较高时,即使增强后的 启动子仍无转录活性。 因为甲基化对转录的抑制强度与MeCP1 (methylCpG-binding protein1)结合DNA的能 力成正相关,甲基化CpG的密度和启动子强 度之间的平衡决定了该启动子是否具有转录 活性。DNA甲基化对基因转录的抑制直接 参与了发育调控。随着个体发育,当需要某
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