阿片样镇痛药opioidanalgesics.ppt

塞克洛斯（Cyclocine，ID-1229，氟痛新）镇痛作用较强，并具有安定和肌肉松弛作用。 Cyclocine 喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）为?受体激动剂， 对?受体呈弱的拮抗作用，属阿片样激动/拮抗剂 Pentazocine 哌啶类（Piperidines） 1938年Eisleb等在研究阿托品（Atropine）的类似物时意外发现的， 镇痛药哌替啶（Pethidine),化学结构属于4-苯基哌啶类，可以看作Morphine的A、D环类似物。 对Pethidine进行结构改造，将Pethidine结构中4-甲酸乙酯部分的-COO-转变为-OCO-，即变成4-哌啶醇丙酸酯，可使镇痛作用增强。若同时在哌啶环3位引入甲基得到阿法罗定(Alphaprodine)和倍他罗定（Betaprodine） Pethidine结构中哌啶环上N-甲基以较大的基团取代时，镇痛作用增强，例如匹米诺定（Piminodine，去痛定）、阿尼利定（Anileridine）和洛哌丁胺（Loperamide）。 4-苯胺基哌啶类的芬太尼（Fentanyl）是对4-苯基哌啶类的结构修饰时发现的，Fentanyl为?受体激动剂，镇痛作用约为Pethidine的500倍。在Fentanyl结构中哌啶环4位导入小的含碳或含氧基团，一些4,4-二取代哌啶衍生物，例如：阿芬太尼（Alfentanil）、舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼（Carfentanil）镇痛作用强。 盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride） 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 （1-Methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylic ethyl ester hydrochloride） 盐酸哌替啶的合成. 盐酸哌替啶的代谢. 动物实验表明Alphaprodine作用与Morphine相当，而Betaprodine强于Morphine 5倍。但仅Alphaprodine用于临床，这是因为它起效快，作用时间短，且在合成时为主要产物，收率较高。 Alphaprodine Betaprodine Fentanyl Sufentanil 哌替啶及芬太尼衍生物的镇痛活性 名称 ED50/mg.kg-1 相对强度 LD50/mg.kg-1 治疗指数 ID50/ED50 Pethidine 6.0 1 29.0 4.8 Fentanyl 0.011 550 3.1 77 Alfentanil 0.044 137 47.5 1080 Sufentanil 0.00071 8500 17.9 25200 Carfentani 0.00034 17800 3.4 10000 氨基酮类 1946年美沙酮（Methadone）进入临床，为?受体激动剂。Methadone为开链化合物，构效关系研究，Beckett提出由于羰基极化，使羰基碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上的孤对电子相互吸引，通过非共价键的相互作用，保持哌啶环的构象，使之与Pethidine构象相似。 右丙氧芬（Dextropropoxyphene），1957年用于临床，其右旋体具有镇痛活性，为弱的?阿片受体激动剂，镇痛作用约与Codeine相当。其左旋体左丙氧芬（Levopropoxyphene）无镇痛作用但却是有效镇咳药。 盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride） 6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐（6-Dimethylamino -4,4-diphenyl-3-heptanone hydrochloride） 供药用的为其外消旋体，它的左旋体镇痛作用强，右旋体作用极弱。Methadone结构中有羰基，但由于邻位苯基的空间位阻作用，不能发生一般的羰基反应。 Methadone为合成镇痛药，作用与吗啡相当。特点为可以口服，作用时间长，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，因此也用为“美沙酮维持疗法”以戒除海洛因成瘾造成的戒断症状。但这种戒毒