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肝豆状核变性Hepatolenticular Degeneration, HLD 华中科技大学协和医院神经科 陈吉相 概述 肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病。以肝硬化和脑部基底节变性为主的遗传性疾病。是由Wilson（1912）首先报道和描述，故亦称Wilson病.临床主要表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化症状、精神症状、肾功能损害症状及角膜色素环(K-F环）。 病理 由于90%以上的患者血清铜蓝蛋白与铜结合存在障碍，因而认为铜蓝蛋白的合成障碍是本病最基本的遗传缺陷。 致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道铜排泄障碍，线粒体铜沉积导致自由基和氧化损伤在本病发病机制中起重要作用。 病理 由于上述诸因素导致血清中过多游离铜大量沉积于肝脏内，造成小叶性肝硬化。 当肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血液向各个器官散布和沉积。 基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症状。 铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的流失。 铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环（Kayser-Fleischerring).与此同时，肝硬化可产生门静脉高压的一系列变化。 临床表现 多于青少年期起病，少数可迟至成年期，发病年龄4~50岁。 初起症状42%为肝病表现，34%为神经系统，10%为精神症状，12%为继发于肝病的内分泌或血液系统症状，1%为肾损害表现，约25%患者同时出现两个以上系统受累表现。 起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病 。 临床表现 ⒈神经系统症状： 尾状核\壳核受损征: 常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。 临床表现 大脑皮层受损征: 精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作 小脑受损征：共济失调语言障碍 临床表现 ⒉肝脏症状：儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏肿大，质较硬而有触痛， 肝脏损害逐渐加重可出现 肝硬化症状，脾脏肿大， 脾功亢进，腹水，食道静脉 曲张破裂及肝昏迷等。  临床表现 ⒊角膜色素环(Kayser-Fleischerring，K-F环)：角膜边缘可见宽约2～3mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征，一般于7岁之后可见。 临床表现 ⒋肾脏损害： 因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。  临床表现 ⒌血液系统: 病程中常出现急性血管内溶血，至少15%的患者溶血表现明显。导致溶血的原因不明，有人认为是由于肝脏在短期内大量释放铜入血，红细胞大量摄取铜，导致对细胞膜和血红蛋白的氧化损伤，也有人认为铜的毒性作用是对细胞膜磷脂的氧化作用。 本病所致溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝病表现超前数年，溶血发生时常无K-F环发生。 临床表现 ⒍骨骼及其他疾病: 可有膝关节或其他大关节疼痛和僵硬。可有脱钙，骨质软化，佝偻病，自发性骨折，关节下囊肿，骨关节痛，分离性骨软骨炎等表现。 7.心脏： 可有心律失常，心肌病和植物神经功能异常； 8.皮肤：色素沉着，尤以面部及双小腿伸侧明显；指甲弧呈蓝色，含铜量增加； 9.内分泌：胰腺受损有胰功能不全和糖尿病；继发于肝病的内分泌变化，年青女性有闭经，男性发育迟缓，乳房发育等。 辅助检查 ⒈血清铜蓝蛋白和血清铜氧化酶活性:血清铜蓝蛋白降低是诊断本病的重要依据之一。正常人血清铜蓝蛋白值为0.26~ 0.36克/升。肝豆状核变性患者，血清铜蓝蛋白显著降低，甚至为零。 血清铜氧化酶活性强弱，与血清铜蓝蛋白含量成正比，故测定铜氧化酶活性可间接反映血清铜蓝蛋白含量，其意义与直接测定血清铜蓝蛋白相同。 应注意血清铜蓝蛋白降低还可见于肾病综合症、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合症、蛋白-热量不足性营养不良等。 辅助检查 ⒉人体微量铜测定 : ?尿铜：大多数患者24小时尿铜含量显著增加。尿铜的变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标。 正常人尿铜排泄量小于50μg/24小时，未经治疗患者多为200~400μg/24小时，个别高达1200μg/24小时，亦有少数患者尿铜量正常或