高血压个体化用药.ppt

*2突变纯和和*3突变纯和的患者体内氯沙坦转化成E-3174的比率明显低于野生型患者 横坐标为时间，纵坐标为血药浓度 * 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 UM EM EM/het. IM PM Metoprolol plasma con. (ng/ml) 1.3 3.9 14.2 50.8 80.5 Dose [mg] 100 100 100 78 74 浓度相差： 60 倍 美托洛尔血药浓度与CYP2D6多态性关系 UM：超快代谢；EM：快代谢；IM：中间代谢；PM：慢代谢 引自中南大学临床药理研究所 CYP2D6野生纯合子（*1/*1）基因代谢能力强，血药浓度低，建议增加剂量； CYP2D6突变杂合子（*1/*10）基因代谢能力中等，建议使用常规剂量； CYP2D6突变纯合子（ *10/*10 ）基因代谢能力很弱，药物在体内浓度高，所以个体对药物敏感，必要时需降低剂量以防止不良反应。 用药建议 引自中南大学临床药理研究所 备注：PM 为慢代谢；IM为中代谢；EM为快代谢 Liu J et al. Clin Pharmacol Ther,2006 根据β1肾上腺素受体（ADRB1）单倍型组合（diplotypes）分组的高血压病人经美托洛尔治疗后的血压降低百分率各组显著不同。 注：两个主要突变位点为：S49G和R389G ，可组合成4组；两个基因都是野生型的患者服用美托洛尔后血压降低最明显。需要降低剂量或换其他药物。 研究数据-β1肾上腺素受体（ADRB1） 用药建议 引自中南大学临床药理研究所 高血压个体化用药——ACEI ACE是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的关键酶。ACE基因存在I/D多态性（DNA片段插入/缺失） 不同ACE I/D基因型的个体对特定ACEI类药物的敏感性显著不同。为了取得最显著的疗效，明确患者的ACE-I/D基因型后再选择合适的药物对其进行治疗具有重要的临床意义。 ACEIs 临床药理学效应 II vs DD 依那普利 ACE活性降低 II DD 左心室肥厚逆转和左室舒张期功能的改善 II DD 卡托普利 增加肾血流量和肾血管阻力降低 II DD 咪达普利 DBP降低 II DD 福辛普利 SBP和DBP降低 II DD 研究数据 用药建议 ACE I/I型野生纯合子基因携带患者对依那普利、咪达普利的敏感性高于贝那普利和福辛普利，建议优先使用依那普利和咪达普利； I/D型突变杂合子基因携带患者对各种ACE抑制剂的敏感性相差不大，根据临床具体情况加以选择； D/D突变纯合子基因携带患者对贝那普利和福辛普利的敏感性高于依那普利、咪达普利，建议优先使用贝那普利和福辛普利。 引自中南大学临床药理研究所 高血压个体化用药—肾素受体（AT1）阻断剂 AT1受体阻断剂在人体内均经过药物代谢酶CYP2C9代谢。 氯沙坦代谢为活性产物E3174后发挥主要疗效，而缬沙坦和厄贝沙坦经代谢后失活。 CYP2C9*3突变导致CYP2C9的代谢能力显著降低并呈基因剂量效应。 研究数据-CYP2C9 Clin Pharmacol Ther 2002;71:89-98 不同CYP2C9基因型的患者氯沙坦/E-3174的比率明显不同，CYP2C9 *2、*3可降低CYP2C9对氯沙坦催化活性，减少代谢产物E-3174产生，降低氯沙坦疗效，其中 CYP2C9 *3与氯沙坦疗效最相关。 CYP2C9 野生纯合子（*1/*1）基因患者建议使用常规剂量氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦； CYP2C9 突变杂合子（*1/*3）基因患者不推荐使用氯沙坦，换用其他AGT1受体阻断剂； CYP2C9 突变纯合子（*3/*3）基因携带患者不推荐使用氯沙坦，使用其它AGT1受体阻断剂且采用低剂量，以防出现低血压等毒副反应。 用药建议 华发林的药物疗效与CYP2C9（*3）和VKORC1（启动子区?1639GA ）基因相关，美国FDA建议检测，华发林的起始剂量计算参考； 氯吡格雷（波立维）的疗效与CYP2C9 基因相关。美国FDA建议患者服用氯吡格雷前需检测CYP2C19基因型（ 2010年3月，黑格警示）。氯吡格雷个体化用药策略可参考2010年6月ACCF/AHA专家共识。 小 结（一） 硝酸甘油的疗效与ALDH2基因(*2)相关，亚洲人群中，30%-50%的人都携有ALDH2 *2基因突变，远远高于欧美人群。 因此用药前进行基因检测，可提高治疗的针对性，对于ALDH2 *2突变的患者可考虑换药。 小 结（二） 他汀类药物及降压类药物的靶点研究，国外报道较少，国内主要是中南大学临床药理研究所在开展研究； 目前此类药物在临床上还没有 明确的靶点，有的还存在很多质疑，