第三节 毒物动力学.ppt

;概述;毒物动力学（toxicokinetics）是研究机体对化学毒物的作用（ADME过程）和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的量。 毒物效应动力学（toxicodynamics）研究在靶器官中化学毒物或其活性代谢物与大分子（靶分子）的作用，及其所引起的局部的或整体的毒性效应。;概述;（一）时量曲线 ;非静注染毒的时量曲线可分为三个期：;静注染毒的时量曲线一般无潜伏期。 ;一、经典毒物动力学;房室模型（compartment model）是用来描述毒物在体内的分布情况，房室模型是假设机体象房室，毒物进入体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可分为一室开放模型、二室开放模型或多室开放模型。 ;（一）基本概念; 公式： dc/dt=-KeC dc/dt 为毒物浓度随时间的变化率 Ke 为速率常数 C 为体内毒物浓度 多数毒物在体内过程符合一级速率过程。;特点**： 毒物任何时间的消除速率与毒物该时间在体内的量成正比。 血浆浓度的对数值对时间作图可得一直线。 毒物的半减期恒定，不因毒物本身数量、染毒途径或方式而发生变化。 血浆和其他组织的毒物浓度以单位时间某恒定分值减少，即恒比衰减。;（2）零级速率过程( zero order rate process ) 概念： 当化合物的量超过机体的转运能力时，它们的转运速度与其本身数量无关，即转运速度与化合物数量的零次方呈正比。;公式： dc/dt=-Ke 说明毒物在体内随时间变化速率过程与毒物浓度无关。 部分需要载体转运或限速酶代谢的毒物的体内过程符合零级速率。;特点**： 血浆浓度对时间作为一直线； 毒物在任何时间的消除速率是一常数，为恒量衰减，半减期与体内毒物量无关； 毒物半减期随初始浓度或剂量增加而增加。;（3）非线性动力学（non-linear toxical kinetics）; 具有非线性动力学特征的毒物，在重复染毒时血毒物浓度的增加与剂量增加不成正比关系，剂量增加，会使稳态血毒物浓度的增加超过按比例的增加量，毒性效应增强。 ; 2、房室模型（compartment model） 是按照动力学的特点将机体分为若干部分，每个部分叫做房室，用以描述毒物在体内的分布状态，并因此推导出代谢动力学的有关参数和数学方程。; 说明：房室不是具备解剖学位置或生理学功能的概念。是指在动力学上相互之间难以区分，转运、转化性能相近的组织、器官和体液。凡是转运、转化相似者均可以视为一个房室。 由于分布速率的快慢，可分为一室开放模型、二室开放模型或多室开放模型。; 当毒物吸收入血循环后，立即均匀分布到全身体液和各组织器官中，迅速达到动态平衡，将整个机体视为一个房室，称为一室开放模型。以一室模型处置的化学毒物从机体消除通常符合一级动力学。;一室开放模型时量曲线： ;（2） 二室开放模型（open two compartment model） 当毒物在体内组织器官中分布速率不同，毒物先进入中央室，然后较缓慢地进入周边室。中央室和周边室之间的转运是可逆的，达到动态平衡时， 两室间的转运速率相等。;二室开放模型时量曲线 ①iv：时量曲线在半对数坐标上表现为二项指数衰减曲线。 前段下降迅速，反应毒物从中央室向周边室分布过程，称为分布相、快相；后段曲线下降趋缓，反应毒物消除过程，称为消除相或慢相。 ;②非iv：分布相可部分或全部被上升趋势的吸收相遮盖，此时与一房室曲线类似。;多房室模型由一个中央室和若干个周边室相互连接而成。 -中央室多由血液及供血丰富、血流通畅的组织、脏器组成，如细胞外液、心、肝、肾、腺体等。 -周边室则由供血量少、血流缓慢或化学物不易通过的脏器如静止状态的肌肉、脂肪、骨、皮肤。;封闭式模型 如化学物进入机体后仅在各房室间转运、而从不从机体排泄或代谢转化的，称为封闭式模型 开放式模型 如毒物以各种途径、不可逆地从机体排泄或经历代谢过程的，称为开放式模型，大多数毒物符合开放式模型。 ;多次染毒的时量曲线;一次接触毒物，每经过一个半减期，体内毒物量下降至原有量的一半，经5个t1/2可消除96%以上，可认为是基本消除；每隔一个半减期染毒一次，约5个半减期可达到稳态浓度。 ;（三）基本参数; 2. 曲线下面积（area under curve，AUC） 指时量曲线下覆盖的总面积，或指毒物从在血浆中出现至完全消除为止这一过程内曲线下覆盖的总面积。是反应机体消除能力大小的参数。 （单位为 mg · L · h-1 ）; 3. 表观分布容积（apparent volume of distri