白细胞介素-2调节作用和其应用.doc

白细胞介素-2的调节及应用 摘 要: 白细胞介素-2是淋巴淋巴细胞受抗原刺激后所分泌的具有免疫调节作用的淋巴因子。白细胞介素-2除了能在体外维持T淋巴细胞长期增殖与分化外, 还具有增强自然杀伤细胞的杀伤活性及促进B细胞分化与增殖的能力, 以及诱导淋巴因子激活的杀伤细( LAK)产生等重要生物学作用。研究发现, 白细胞介素-2在抗肿瘤、抗毒素、免疫调节及感染性疾病的治疗等方面具有重要作用。 关键词: 细胞因子; 白细胞介素-2; 免疫; 前言：1976年, Morgan D A 等在鼠脾淋巴细胞培养上清液中发现了鼠白细胞介素-2, 因其可促进和维持T淋巴细胞的生长, 故被称为T淋巴细胞生长因子( TCGF), 1979年在日内瓦免疫学会上被命名为白细胞介素-2。1979 年 , Wastson 首次获得纯化的小鼠白细胞介素-2, 1983年Tan iguchi等首次成功地克隆了人白细胞介素-2 cDNA。自此之后, 大鼠、猪、牛等动物的白细胞介素-2基因相继被克隆, 迄今为止至少已克隆了30 多种动物的白细胞介素-2 基因。白细胞介素-2是免疫细胞产生的细胞因子。现在就白细胞介素-2的组织结构及其研究进展进行了简单总结。 1 白细胞介素-2的蛋白结构和理化性质 白细胞介素-2是一种具有广泛生物活性的细胞因子，由位于第4号染色体上的单个基因编码的一种单链多肽分子, 主要由激活的CD4+T淋巴细胞分泌, 分子质量为15.5 ku。静息的T淋巴细胞既不能合成也不能分泌白细胞介素-2, 但在适当的抗原和共刺激因子联合刺激或暴露多克隆配基情况下可诱导这两种功能。在体内白细胞介素主要由活化的T型辅助淋巴(Thi)细胞分泌, 等电点( PI) 为6.5~8.0, 有3个半胱氨酸残基( Cys ) , 分别位于第 58, 105, 125 位。因此, 翻译后修饰还包括Thr位点的糖基化和在第58位与第105位残基形成二硫键。二硫键对其活性的保持具有重要的作用, 而Thr糖基化对于其活性没有影响, 因此重组的白细胞介素-2通常将125位游离的半胱氨酸残基突变为丝氨酸或者丙氨酸, 这样就有利于重组蛋白产生正确的二硫键。白细胞介素-2对热较稳定, 56℃ 1 h, 37℃ 12 h或70 ℃ 15m in处理仍保留活性, 其活性在pH值为2~9范围内保持稳定。白细胞介素-2对蛋白酶敏感, 对DNA 酶、RNA 酶和神经氨酸酶不敏感。 2 白细胞介素-2的受体及作用机理 白细胞介素-2通过与效应细胞膜上的专属性受体( IL - 2R )结合而发挥作用。白细胞介素-2通过效应细胞膜上的白细胞介素-2受体发挥作用。白细胞介素-2受体由α链、β链和γ链3种亚基组成, 只有三者的聚合体才能构成完整的高亲和力的IL - 2R。可溶性白细胞介素-2受体( sIL- 2R )是活化淋巴细胞膜表面白细胞介素-2受体α链成分的Tac抗原。当IL- 2Rα从细胞膜上经酶解脱落后进入血液，就形成了可溶性IL-2R( sIL-2R) ，在体液中，s1L-2R 可以与细胞膜表面的IL-2R 竞争结合IL-2，结果造成膜IL-2R与IL-2结合减少，使IL-2对靶细胞作用减弱,出现免疫抑制现象。正常人的血清和尿液中可检出低水sIL-2R，而当机体发生某些疾病如病毒性感染、恶性肿瘤、创伤和自身免疫性疾病时,sIL-2R在血清和其他体液中水平增高，且与病情密切相关,故可溶性白细胞介素-2受体可作为一种敏感且易被检测的免疫学指标。 3 白细胞介素-2的免疫功能 白细胞介素-2的免疫增强作用主要体现在以下几方面: 活化T淋巴细胞；促进B淋巴细胞的分化和分泌抗体; 活化自然杀伤细胞、细胞毒T 淋巴细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞; 促进其他细胞因子的释放, 如肿瘤坏死因子-α、肿瘤坏死因子-β等; 增强淋巴细胞和内皮细胞表面黏附分子的表达; 促进淋巴细胞及其他活化细胞的黏附及移动能力;增加抗原递呈细胞表面Ⅰ和Ⅱ类分子的数量, 增强抗原递呈作用。研究发现, 多种免疫抑制疾病均与白细胞介素-2或白细胞介素-2受体表达紊乱有关。作为一种重要的细胞因子, 近年来随着研究的不断深入人们对其研究已开始从基础研究走向应用研究。 4 白细胞介素-2的应用 I 用作免疫佐剂及免疫增强剂 细胞因子已作为佐剂用于疫苗的研制,即采用将抗原基因与细胞因子质粒联合注射或融合共表达的方法来提高机体免疫应答效率, 增强免疫效果。在改变免疫应答强度的同时改变免疫应答类型。由于在激活T淋巴细胞增殖方面具有重要作用,白细胞介素-2已被广泛用于疫苗佐剂的研究。Roberts J D 等在疫苗中添加白细胞介素-2来治疗变种后的黑素瘤。结果发现,添加白细胞介素-2的疫苗较原来疫苗可以更大程度地杀伤肿瘤细胞,提高疫苗的有效性。