中医药对NO调节与脑神经保护.doc

中医药对NO的调节和在脑血管病的作用 （博士） 张颖 1992年一氧化氮(NO)被美国科学杂志川评选为“今年的分子” ［1］，表明NO在生命科学界的重大价值。NO是结构简单的气体物质，易扩散，反应性强，易溶于水，半衰期仅儿秒。NO在哺乳动物体内的作用最先是由Furehgott等［2］，于1980年在血管中发现的，1987年PaLmer川等证实血管内皮细胞可合成NO，引起血管扩张。现已发现除血管内皮细胞外，巨噬细胞和脑组织均能产生NO，NO作为一种神经信使，参与多种生理功能调节，同样它也参与多种疾病的病理过程。NOs是一种同工酶，分别存在于内皮细胞、巨噬细胞、神经吞噬细胞及神经细胞中，已有三种Nos的同工酶得到纯化 ，即神经型一氧化氮合酶 （nNOS） 、内皮型一氧化氮合酶（cNOS） 、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）， 前二又称结构型一氧化氮（cＮＯＳ）［３］ 。而（ｉＮＯＳ）生成于巨噬细胞、中枢神经细胞中，由内毒素及细胞等物质诱导产生，活性不依赖于Ｃａ２＋／ＣａＭ，其催化产生并释放的ＮＯ; 可使中枢神经系统损伤。中医药治疗脑血管病疗效较好，其中调节ＮＯ的异常变化是其机理之一。故本文就将中医药在缺血性脑损伤中对ＮＯ调节的研究，综述如下： 一　脑血流量的调节作用 离体实验证实了Lee在1980年首次发现了离体脑动脉中NO介导的血管收缩〔４〕，随后的离体实验又证实了脑内大动脉和软膜动脉对Ach的反应也是通过NO介导的。体情况，一氧化氮合成酶(NoS)抑制剂N“一甲基一L一精氨酸(L一NMMA)和N“一硝基一L一精氨酸(L一NNA)能抑制sP和Ach。在体的脑循环中也观察到NO介导的血管舒张作用，局部应用Ach能引起软脑膜动脉和基底动脉的舒张，且被NOS抑制剂抑制。在sP的舒血管作用中，完整的内皮细胞是必需的。去除内皮细胞可显著地降低SP的作用，血红蛋白作为鸟昔酸环化酶抑制剂可抑制SP舒张脑血管的作用。Brian(1993) ［5]，在工作中发现用L一NNA预处理具有完整内皮细胞的脑血管可使5一HT产生的最大收缩张力增大一倍，但这种作用不能被L一Arg逆转。去除内皮细胞也同样增大5一HT的作用。去除内皮细胞还能增强NA的缩血管作用。这些结果提示No参与多种内皮细胞激动剂引起的脑血管舒张作用。 NO除了参与内皮细胞激动剂引起的血管舒张外，还参与基态(basaic condition)下脑血管张力的维持。正常生理条件，内皮细胞不断合成、释放NO使血管处于持续的舒张状态，而NOS抑制剂L一NNA和L一NMMA能引起内皮细胞依赖性血管收缩，使在体颈动脉、基底动脉和软脑膜动脉的直径变小。Faraci也在实验中观察到在体情况下L一NMMA引起基底动脉收缩，他认为NO在调节基态脑内大血管的活动中起重要作用［6]。 二 NO与神经损伤 神经损伤过程中NO的水平发生变化。Manlsk采用微电针发现大鼠脑缺血2-3min即出现NO升高，约1-2小时 恢复正常；再灌流后又慢升高 。。小剂量L-NAME 可使大脑 中动脉（MACO）的皮层和纹状体梗塞体积分别缩小39%和17%。在培养的胎鼠脊髓细胞中发现L-NAME 能对抗N- 甲基-D- 天冬氨酸(NMDA)毒性，并为L-Arg逆转Kaprowski 应用逆转录一聚合毒酶链式反应（RT-PCR）方法应用于大鼠的实验性病毒感染和中枢神经系统（CNS）疫性疾病过程中，脑组织内iNOS-mRNA被诱导表达。表达量与临床症状的严重性一致，说明iNOS催化产生NO在细胞损伤中起毒性作用。。Stephen等［7］发现，脑缺血时iNOS活性脑缺血中心区＞半暗带＞非缺血区，No 形成了由缺血中心区向正常区递减的梯度，促使半暗带神经元发生进行性损伤而使梗塞面积扩大。 NO的神经毒 性机理主要是:NO与氧自由基结合；NO作为活性很强的物质,产生的神经毒 性与氧化还原机制有关。还原型 No可与 超氧自由基结合生成过氧亚硝酸NO，进而损伤蛋白质、核酸和脂膜。NO介导兴奋性氨基酸的神经毒性作用;兴奋性氨基酸激活突触后 NMDA 受体,刺激 NOS合成。NO通过扩散作用于相邻的突触前 神经末稍和周围星状细胞上,再激活可溶 性Gc， 从而提高 CGMP水平而产生效应。 蛋白ADP-核糖化:含亚铁血红素的 酶是 ADP- 核糖化转移酶,NO可使 ADP 核糖化 (蛋白质结构、功能改变),引起神 经毒性。且可与非亚铁血红素中Fe或氨酸基团结合,使核糖核苷酸还原酶失活,抑制DNA合成,引起基团毒性。 三NO的神经保护作用 NO供体或动脉内应用 L-ARG可增加脑血流,减少大鼠大脑中动脉闭塞 远端的梗塞面积。kozmiewka ［8］在缺血性 动物模型中,发现 30mg/kg的L-A