07第七讲 蛋白质结构预测幻灯片.ppt

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07第七讲 蛋白质结构预测幻灯片

第七讲 蛋白质结构预测 内 容 概述 蛋白质的序列分析 蛋白质二级结构预测 蛋白质三维结构的预测 主要生物信息学资源(蛋白质数据库) 生物信息学方法的应用(简单介绍) 预测蛋白性质和结构 一、概述 蛋白质结构研究的重要性 基因序列→蛋白质序列→蛋白质空间构象→生物功能 解析蛋白质的空间结构——有利于认识蛋白质的功能?认识蛋白质是如何执行功能的?认识结构与功能的关系? 基础——设计和创造新蛋白 现代结构测定技术虽然发展迅速,但是非常复杂,费用很高。 特别是已知结构的蛋白质,反复测定,费用高昂 基因组序列分析→导出大量的蛋白序列→但蛋白的空间结构未知 ? 结构测定面临的巨大挑战——蛋白质种类数量庞大,依靠结构测定方法获得空间结构信息面临巨大挑战 ? 假如研究中对cDNA翻译的序列高级结构一无所知, ——首先通过结构预测,提供实验设计思路 ? 3. 蛋白质结构预测的可行性分析 Anfinsen 原理:蛋白去折叠 →重新折叠 →生物学活性能够完全恢复,说明高级结构的信息蕴含在一级结构中。因此,设法以一级结构来推测高级结构具有理论上的可行性。 结构分析表明:有些蛋白之间具有很高的同源性,根据蛋白质结构和功能的高同源性关系预测未知蛋白质结构,在理论和实践上是可行的。 蛋白质结构预测——已有大量研究和成功实例,提供了实践上的可行性。 分子生物学和生物信息学等技术的发展,有可能直接从一级序列出发,预测蛋白质的高级结构,为高级结构的预测提供了保障。 因此,蛋白质高级结构的预测是可行的,而且成本相对低廉。 4. 蛋白质结构预测的目的 5. 结构预测的主要思路 获得一级序列 ↓ 寻找同源蛋白 ↓ 依据同源蛋白晶体结构 ↓ 构建结构模型 第一节 蛋白质序列分析 序列同源性分析 双重序列比对 多重序列比对 序列同源性分析 ? 概念:与已知的序列进行比对,找出同源性序列,从中获取未知该序列蛋白的性质和结构信息的过程。 方法:目标序列→数据库序列比对→寻找同源得分高的序列→获得如下信息 未知蛋白质aa组成、pI、MW、疏水区等性质 保守位点、活性位点等 建立蛋白质之间的进化关系 二级和三级结构预测信息 预测蛋白质的折叠块模式(二级结构与氨基酸关系,一级结构与三级结构关系) 意义: 获取未知高级结构蛋白的性质和结构信息, 对蛋白质的性质和结构进一步实验研究具有指导作用。 2. 双重序列比对: 概念:两个序列 之间比较序列,通过aa残基数匹配,反映序列间同源性高低的程度和序列相似的程度。 (1)原理 序列最小比较单位是aa残基,即是 每个aa残基代表一个结构单元 通过二维矩阵的方法,寻找两个序列的最大匹配路径; 允许两个序列上插入或删除一些aa残基(gap)—获得残基最大匹配数量。 (2)打分矩阵类型:由计算机软件完成 →依据aa所对应的核苷酸变异的分析方法——GC GCM GDM: →依据aa所对应的物化性质的分析方法——Rao: →依据aa侧链的疏水性质的分析方法——HYDOR: →aa在一组相关蛋白质中相互间的替代关系——MD PAM: →结构打分矩阵. 蛋白拓扑结构相应区域氨基酸残基的取代关系——RIS: →依据aa残基的主链二面角(φ—ψ)分布——SCM: →氨基酸残基的空间倾向因子——SCMm, SCFs: (3)打分矩阵的gap值 gap:序列中的aa残基的插入和删除。 序列比对中允许有“gap”存在,扣除gap值,打分仍最高。 (4)矩阵打分——来自统计的结果 反映蛋白质家族的共性。如免疫球蛋白家族、白蛋白家族 序列比对:仅在一定程度上反映结构的相似性。 结构打分矩阵序列比较——是一种类结构比较法,提高结构相似性 (5)双重比对的实例: 同种蛋白不同亚基,人血红蛋白——两个链同源性73% (P62) 不同来源同功蛋白,人和软体动物肌红蛋白同源性22%(P63) 同源性高,不同打分矩阵给出结果相一致。 同源性低,不同打分矩阵给出结果有不同。 原因:主要由于序列不保守区匹配不一致导致。 多重序列比对(Multiple sequence alignment;MSA) (2)多重序列比对方法 多重序列比较以双重序列比较为基础 序列比对给出显著性得分的方法 假设6个序列,要得到显著性得分,将序列重排100次, 分别求出每两对序列的显著性得分,需要进行C62×101=1515(次) 归一化比对得分“NAS值”与“显著性得分”成正比 NAS:两个序列的(最大显著性得分)与(序列长度)的比值(归一化处理) NAS值高的一对序列,即是同源性最高的序列 多重序列比对: 最先考虑两个同源性高的序列, 再挑选NAS值较高的第三个序列进行比对, 依次类推,获得全部序列的同源性高低排列。 如:feng-Doolite法和Barton-Sternberg

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