对美国FDA推出两个仿制药研发模板(原料药+制剂)解读和点评.doc

对美国FDA推荐的两个仿制药研发模板（原料药+制剂）解读与点评 —— 暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略 谢沐风 （上海市食品药品检验所 上海张衡路1500号 201203） 摘要：美国食品药品监督管理局属下的药品审评中心内的仿制药审评办公室于2006年推出了两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂 和 原料药+缓控释口服固体制剂。作者通过解读和厘清其中的杂质控制策略，为我们提供了一条科学理性、准确客观的杂质研究思路。 关键词：FDA 仿制药研发模板 杂质控制策略 解读 自2013年11月和2015年5月在《中国医药工业杂志》相继发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见[. 谢沐风. 仿制药研发中有关物质研究思路之我见. 中国医药工业杂志, 2013, 44(11), 1174-1183.]”和“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见[. 谢沐风. 再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见. 中国医药工业杂志, 2015 . 谢沐风. 仿制药研发中有关物质研究思路之我见. 中国医药工业杂志, 2013, 44(11), 1174-1183. . 谢沐风. 再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见. 中国医药工业杂志, 2015, 46(5), 538-546. . 网址链接： /Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm120971.htm 路径： → FDA Organization → Office of Medical Products and Tobacco → Center for Drug Evaluation and Research → CDER Offices and Divisions → Office of Generic Drugs → Generic Drugs: Information for Industry → ANDA Forms Submission Requirements → Question based Review (QbR) for Chemistry, Manufacturing, and Controls (CMC) evaluation of an Abbreviated New Drug Application (ANDA) → 网页显示“Question-Based Review for CMC Evaluations of ANDAs”主题。在 ● Model Quality Overall Summaries ○ for an extended release capsule (PDF - 235KB) ○ for an immediate release tablet (PDF - 314KB) 经过细致阅读和理解，此两模板中阐述的杂质研究与控制策略与本人文章中所述同出一辙、相辅相成。由此，想到撰写一篇读书心得，力争通过具体案例让众人能更精准地、更科学地认知与接受这些观点。  缓控释制剂 该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形，即没有可参照的、公开的质量标准。只能通过测定原研制剂样品结果来推断。 杂质来源与特性 表 SEQ 表 \* ARABIC 1 杂质来源与特性 杂质 与原研制剂 的关系 来 源 与 特 性 是否需知晓 结构式 测定法 A 共有 水解生成的降解杂质、但为活性代谢产物； 在临床上无安全性问题； 原料药制成0天制剂和0天制剂在货架期内均有所增加 需 准确法 B 共有 工艺杂质 需 准确法 C 共有 工艺杂质 需 准确法 D 共有 工艺杂质 需 准确法 E 共有 氧化生成的降解杂质； 原料药制成0天制剂略有增加、但在稳定性考核中不增加 需 准确法 F 共有 工艺杂质 需 准确法 单杂 因含量较小、 无需关注归属 未鉴定的笼统杂质 无需 笼统法 杂质测定结果汇总与解析 表 SEQ 表 \* ARABIC 2 杂质测定结果汇总与解析 杂 质 原研制剂 仿制原料药 仿制制剂 近效期 样品测定结果 测定结果【1】 制订质量标准 制订依据 0天样品 稳定性试验样品 货架期样品 测定结果 放行标准 加速试验12周 长期试验12月 质量标准 制订依据 A 1.5% 0.20% 0.5% 根据该杂质在制剂效期内增加量和制剂限度反推后酌情制订 0.8% 1.5% 增加1.2%，所有样品测定结果≤2.0% 增加0.5%，所有样品测定结果≤1.3% 2.5% 由于在稳定性考核中有增加，故放宽至2.5%；虽含量和限度值均比原研制剂高、但该杂