张玉琥(杂质研究和案例分析)2011.5.ppt

杂质研究及案例分析;提纲;一、前言;杂质研究的重要地位;杂质研究的重要地位;存在的主要问题和差距;质量研究主要问题分析;二、杂质研究的基本要求及研究思路;相关技术指导原则;杂质谱分析;杂质谱分析;杂质谱分析;杂质谱分析;杂质谱分析;杂质谱分析;杂质谱分析;研究建立检查方法;研究建立检查方法;TLC法实验结果 光照10天含量（UV法）下降10％，未检出杂质斑点 影响因素、加速和长期实验，样品均未检出杂质斑点 HPLC法实验结果 杂质达7％以上 方法的比较研究显示，TLC法不适于本品的有关物质检查 CP2010版，改用HPLC法;例：盐酸舍曲林 ;例：盐酸舍曲林 采用一种方法不能有效控制所有杂质 针对不同杂质，采用不同方法进行控制 HPLC法：杂质E（拆分试剂）0.2％ GC法：杂质C和D总量0.8％ 杂质A、B、F均0.2％ 其它单一杂质0.1％，总杂质1.5% 手性HPLC，杂质G（对映异构体）1.5％;充分的方法验证;充分的方法验证;充分的方法验证;例：盐酸左布比卡因注射液 2,6-二甲基苯胺为毒性降解产物 BP（布比卡因注射液）：对照品比色法，400ppm 上市同品种：采用HPLC杂质对照品法 研制产品：方法学研究未针对该已知杂质进行验证;确定合理的杂质限度;确定合理的杂质限度;例：盐酸帕罗西汀 EP、USP收载，列出7个已知杂质A-G HPLC法：控制杂质A（去氟物）0.3％，其它单一杂质0.1%，总杂质不得过0.5％ 手性HPLC控制杂质D（对映异构体）不得过0.2％ ;例：盐酸帕罗西汀 杂质G：遗传毒性杂质，为工艺杂质 EP、USP均规定该杂质不得过1ppm 具体品种：根据采用的工艺进行分析，是否存在该杂质 如果存在，应研究建立适当的方法进行控制， 限度：不得过1ppm ;超过目标限度时的考虑;超过目标限度时的考虑;仿制药杂质研究的特点;仿制药杂质研究的特点;仿制药杂质研究的特点;仿制药杂质研究的特点;仿制药杂质研究的特点;杂质研究与其它研究之间关系;杂质研究与其它研究之间关系;杂质研究与其它研究之间关系;三、案例分析;阿托伐他汀钙杂质研究;阿托伐他汀钙杂质研究;阿托伐他汀钙杂质研究;阿托伐他汀钙杂质研究;阿托伐他汀钙杂质研究;阿托伐他汀钙杂质研究;阿托伐他汀钙杂质研究;阿托伐他汀钙杂质研究;罗库溴铵杂质研究;罗库溴铵杂质研究;罗库溴铵杂质研究;罗库溴铵杂质研究;盐酸艾司洛尔注射液杂质研究;盐酸艾司洛尔注射液杂质研究;盐酸艾司洛尔注射液杂质研究;盐酸艾司洛尔注射液杂质研究;盐酸艾司洛尔注射液杂质研究;四、小结;杂质研究中存在的主要问题 杂质谱未分析或分析不到位，致杂质研究缺乏针对性 研究所用方法不可行，不能有效检出药品中存在的杂质，或未进行充分的检查方法比较、优选和验证研究，提供的研究资料不能证明方法的可行性 杂质限度的确定缺乏充分依据，忽视杂质的归属和安全性论证，切实保证药品的质量和安全性 仿制药需要充分关注与被仿产品的杂质对比研究。关注被仿产品的合理选择 若杂质种类或含量超出预期，建议首先考虑完善原料药制备工艺、制剂处方工艺，降低杂质水平;需要进一步加强杂质研究的深入性、系统性 充分重视杂质谱分析，杂质谱分析是杂质研究进一步工作的基础 重视方法的优选、比较研究，重视方法的验证研究。即使采用药典等收载的公认方法，也应进行适用性验证，切实保证方法的可行性 重视杂质限度确定的安全性依据，切实保证;