第二章 药物化学结构和药代动力.ppt

第二章 药物的化学结构 与药代动力学;第一节 引言;机体是个比较稳定的系统，对内源性和外源性物质的处置具有一定的规律性和稳定性。 药物对机体的作用，因药物分子的化学结构不同，甚至是微小的变化，可引起不同的生物活性。 结构-药代过程——一定的规律 Ariens：“为改变药代动力学性质而进行的分子改造，具有很大的自由度，药物的分布主要取决于化合物的整体性质，如分配系数和极性等，而药物和受体的相互作用，通常需要有特定的立体特征和电荷分布。” ;药 物 的 属 性;第二节 药物的作用过程;一、药剂相(pharmaceutical phase) 决定用药效率。 决定因素：适宜的给药途径、适当的药物剂型、制剂的质量 生物等效性问题（同一种药物，改变赋形剂或制剂工艺，精制原料药用的溶剂的改变所导致晶型的不同，都会改变药物分散和吸收 ） 二、药代动力相(pharmacokinetic phase) 包括药物吸收入血液、组织和器官分布、血浆蛋白或体内成分非特异性结合、生物转化、排泄等(ADME)。 药物进入机体后，吸收入血液的药量和速率——固有特征 药物的化学结构决定ADME等各环节。 三、药效相(pharmacodynamic phase) 考察药物对机体的作用，更受关注。 药物在作用部位与生物靶点发生相互作用，通过放大作用、级联反应或直接引发生物化学或生物物理变化，导致宏观上可以观测的效应（治疗效果/不良反应）。;对三个时相同时研究，最大限度的获得特异性药效、适宜的药代，尽可能低的不良反应 三者属于不同学科，研究处理的内容和解决的问题不同 药物的化学结构与药代动力学的关系——药物化学的重要组成。;第三节 药代动力学及其参数;;参数：;（2）消除率（clearance, Cl） ? 药物在体内消失的快慢，药物经过各种途径消除的总和，包括肾排泄、胆汁排泄和代谢转化等； ? 具有加和性； ?消除率常数: K消除 = Cl/Vd 单位：h-1 （3）半衰期（half life） ? 体内的药物浓度或药量降低50%所需的时间 ? 表征药物在体内经代谢转化或排泄而消除的快慢 ? 符号：t1/2；单位：h或min ; （4）药-时曲线下面积（area under concentration-time curve， AUC） ?经某种途径给药后，定时测定血药浓度，可得出血药浓度随时间变化的曲线，反映血药浓度的动态变化， 可得三个参数：曲线下面积（AUC，表征该时程内的药量）；药物峰浓度（Cmax）；达峰时间（tmax）。 ;(5) 生物利用度：药物经非静注途径，进入血液循环的速率与分量,常用F(%)表示。 口服生物利用度：F =1-E 绝对生物利用度：同等剂量药物分别口服/静注给药，测定一定时程的曲线下面积： F = AUC口服/AUC静注 化学结构和物化性质--影响生物利用度的主要因素;难溶性药物的颗粒大小、晶型、剂型等及机体的生理状态亦有影响。 ; （6）隔室（compartment） 机体（系统），由一个或数个隔室组成 隔室：药物的动力学行为大致具有均一性。 隔室模型：描述药物在体内的ADME过程的模型。属抽象的概念，不受解剖学部位和生理学功能性限制，通过对吸收、分布和消除特征建立的数学模型，揭示药物在体内的动态变化规律。 ;第四节 药物的化学结构与吸收;一、生物膜;（二）过膜转运方式 1、被动扩散（passive diffusion） 绝大多数药物； 穿越膜的速率主要取决于药物的脂水分配系数。 特点：（1）遵循Fick扩散定律，顺浓度梯度扩散。 （2）无选择性、无竞争抑制现象。 （3）无饱和现象。;2、主动转运（active transport） 在细胞膜内转运蛋白(transporter) 作用下的药物转运(摄入或泵出)。 特征：a、逆浓度梯度或逆电势梯度转运; b、不需要有特定的脂水分配系数, 如：強极性药物; c、被转运药物与转运蛋白(transporter)发生可逆性结合; d、需要能量, 消耗ATP; e、结构相似药物—同一载体系统，有竞争作用，并受代谢抑制剂影响; f、有饱和性 g、主动转运的物质有高度的化学特异性;;3、膜孔扩散（pore diffusion） 溶于水或悬浮于水中的固体物质与液体分开的过程。其速率取决于压力梯度（即推动力）和颗粒