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混合 原料药或中间产品的混合（定义） 将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。 将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。 原料药或中间产品的混合（要求） 拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准。 不得将不合格批次与其它合格批次混合。 物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。 混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。 混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。 将数个小批次混合以增加批量； 将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。 原料药或中间产品混合的情形 变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。变更贯穿于药品整个生命周期之中。 “Change is the only constant” －－“变化是唯一的永恒” “Change may generate “risk” －－变化可能产生“风险” 五、原料药制备工艺变更 原料药 制备工艺 质量研究 结构确证 安全有效性 制剂处方工艺 稳定性研究 原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。 原料药生产工艺变更可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响。 结构不能改变 质量不能降低 稳定性不能降低 总体思路 原料药制备工艺变更的几种情况 （1）工艺路线的变更： 由于采用新工艺路线、新技术，使得制备工艺发生变化, 目的: ----提高产品质量; ----降低成本, 扩大生产, 增加利润; ----环保和劳保的需要; ----避免专利侵权的需要; 实例1. 黄连素----提高产品质量 原合成线路较长，且产品纯度不好，不适宜工业化生产。 （2）所用起始原料、试剂、有机溶剂的质量发生变化 在工业化生产时，由于供应商的变化，使得起始原料或试剂的质量发生变化，因此可能需要调整工艺条件。?? （3）工艺路线的条件发生变化? 由于工业化生产的需要，反应容器的变化，引起搅拌条件、加热条件、反应时间等的变化，势必影响到反应条件的变更 。 （4）其他变更： 更换产地：由于更换生产地点，原料药的制备工艺需要进行再验证。 放大生产：由于放大生产的需要，所用的生产设备、试剂的规格，会进行相应的改变,反应条件需要进行调整。 原料药工艺变更研究的分类 变更的分类－Ⅰ类变更 (1)变更试剂、起始原料的来源 变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原料的来源，而不变更其质量，一般不会影响原料药的质量，不需要进行研究验证工作。 例1：维生素E中间体---- 所用起始原料原来由国外进口，为节约成本，改为由国内厂家生产。 经对两者的质量进行全面的比较研究，结果表明，国产的质量与国外的一致。 因此，采用国产的起始原料，不会引起原料药的质量降低，可免作进一步的验证工作。 2)提高试剂、起始原料、中间体的质量标准 这种变更主要包括--- a.增加试剂、起始原料、中间体新的质控项目; b.提高原有质控项目的限度要求; c.改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。 如:所用起始原料或试剂的原质量标准没有制定有关物质的检查，现增加该项的检查。 起始原料或试剂的原质量标准有关物质采用TLC的方法，现采用灵敏度和专属性更高的HPLC法。 对于这类变更，实际上提高了对试剂、起始原料、中间体的质控要求，研究工作重点应是对增加的方法或变更方法进行方法学研究验证，以考察方法是否可行。 变更的分类－Ⅱ类变更 变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准 这种变更包括---- a. 减少起始原料、溶剂、试剂及中间体的质控项目; b. 或放宽限度; c. 或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高 ; 前提条件：变更后原料药的质量不得