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癌症化学治疗原理以及药物耐受性 HST.151 1 Harvard-MIT 卫生科学与技术部 HST.151: 药理学原理 授课教师: Donald Kufe博士 癌症化学治疗（化疗）——根据疾病不同有效性有差异 1. 药物治疗有效应 ·急性淋巴细胞白血病、Hodgkin’s病、弥散性组织细胞型淋巴瘤、Burkitt’s淋巴瘤 ·睾丸肿瘤、子宫绒毛膜癌 ·Wilms’瘤*、Ewing’s瘤*、胚胎视网膜肉瘤* 2. 有可能的治疗效应 ·急性髓系白血病 ·小细胞肺癌、乳腺癌*、骨肉瘤* 3. 有主要治疗性益处（短期治疗） ·头颈部癌症、宫颈癌、转移性乳腺癌、卵巢癌 ·软组织肉瘤 ·结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤、慢性白血病 ·胰岛素瘤 4. 仅有有限的疗效 肺癌、胃肠道癌症、前列腺癌、黑色素瘤 * 辅助治疗：可见病灶切除后的药物治疗 急性淋巴细胞白血病：化疗概论 1. 一级动力学 2. 宿主的毒性反应 3. 选择性 4. 联合化疗 1. 一级动力学 单位时间内给与一定剂量的化疗药物杀死肿瘤细胞呈一定的百分比例，而不同一个常数。这意味着将肿瘤细胞从106降至103和从103降至100所需的剂量相同。 一级动力学 单位时间内药物剂量 假设肿瘤细胞开始为106，经过治疗（99.9%的有效率）依然有103细胞无法杀灭，因此，治疗可以消除临床症状，但是肿瘤依然会复发。治疗的目的是将肿瘤细胞杀灭至10-1甚至更少，以确保治愈的比率。 肿瘤细胞数目Log -杀伤假设 ·曲线 = 无治疗 ·上实心线 = 间歇性中等剂量的化疗药物，可以延长生存时间，但症状会复发并最终导致患者死亡 ·中线 = 具有挑战性的治疗，细胞死亡速度大于再生速度，治疗充分时可将肿瘤清除（患者治愈） ·低线 = 肿瘤初步被手术切除，应用辅助治疗杀灭残留的得肿瘤细胞 2. 宿主的毒性反应 药物对肿瘤的治疗效应（实线）和毒性反应（虚线）均与药物的剂量相关，两条曲线斜率相同，毒性曲线向右的平移的距离反映出治疗指数的大小，治疗指数是半数毒性剂量与半数有效剂量的比值，抗癌药物的治疗指数大多很低。 宿主毒性反应 药物浓度 3. 选择性 正常骨髓细胞死亡与恢复（实线）与肿瘤细胞死亡与恢复（虚线）的比较。每个化疗进程对正常骨髓细胞和肿瘤细胞的破坏相似，然而。正常骨髓细胞恢复的速度大于肿瘤细胞。继续化疗将会使骨髓干细胞数目降低。 选择性 化疗进程 4. 联合化疗 不同作用机制和具有不同剂量-毒性曲线的药物联合应用在最大耐受剂量情况下能产生更大的治疗效应。 抗肿瘤依据对肿瘤细胞分裂周期的不同的关系，可分为三种类型： 1. 作用与细胞周期，周期特异性药物 2. 作用与细胞周期，周期非特异性药物 3. 非细胞周期作用药物 1.作用与细胞周期，周期特异性药物——作用于S期药物 抗代谢药 机制 ·作为核苷酸类似物参入到DNA或 RNA中，导致产生异常的核酸。 ·抑制与核苷酸合成有关的特异性的酶。 代表药物 · 嘧啶类似物 尿嘧啶：5-氟尿嘧啶（5-氟-2-脱氧尿嘧啶，5-fluorouracil，5-fluoro-2’-deoxyuridine ） 胸腺嘧啶: 3-叠氮基-三磷酸脱氧胸苷（3’-azido-3’-deoxythymidine） 胞嘧啶: 阿糖胞苷（Cytosine arabinoside）、5-氮杂胞苷（5-azacytidine） ·嘌呤类似物 腺嘌呤: 6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP） 鸟嘌呤: 6-硫代鸟嘌呤（6-thioguanine） 抗叶酸药物（甲氨蝶呤） 机制：竞争性抑制二氢叶酸还原酶，二氢叶酸是胸腺嘧啶合成所必需的甲基的共给体。 一般毒性 ·干扰所有增殖速度快的细胞 ·骨髓——骨髓抑制 ·胃肠道黏膜——腹泻、胃炎 特殊毒性 ·6-巯基嘌呤——阻塞性黄疸 ·甲氨蝶呤 ·肾脏——大剂量会阻塞肾小管，引起急性肾衰 ·肝脏——常见小剂量长期用药的患者，如银屑病的治疗 ·中枢神经系统——用药前进行过放疗患者会出现脑病 2.作用与细胞周期，周期特异性药物——作用于G2/M期药物 博来霉素 机制 ·导致DNA单链和双链断裂 ·选择性作用于G2期，但G1期细胞也会被杀灭 毒性 ·亚急性或慢性肺炎 ·短暂骨髓抑制 植物生物碱类：长春新碱（vincristine，VCR）、长春碱（vinblastine，VBL）、紫杉醇（taxol）、epidophyllotoxins (VP-16, VM-26), 喜树碱（camptothecins） 机制 ·结合微管蛋白 长春新碱和长春碱：抑制微管蛋白的聚合 紫杉醇(Taxol)：阻止微管蛋白的解聚 ·稳定微管 VP-16, VM-26：靶点是拓扑异构酶II，非掺入作用 喜树碱：抑制拓扑异构酶I 毒性 ·神经毒性 ·感觉异