贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌研究必威体育精装版进展.doc

贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌 研究必威体育精装版进展 发表者：张强 (访问人次：761) 贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体,以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点。基础研究已证实,贝伐单抗可与所有已知的VEGF异构体结合,从而阻止VEGF与受体的结合,阻断下游信号通路,导致血管退化,使肿瘤休眠。在Ⅰ、Ⅱ期临床试验的基础上,2006年和2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会分别报道了贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期临床试验(ECOG 4599研究和AVAIL研究)结果,这些研究结果显示,贝伐单抗与多种化疗方案联合可产生显著疗效,对肺癌一线治疗具有重要意义。  ECOG 4599研究 研究设计 ECOG 4599研究是一项大样本Ⅲ期随机对照临床研究,研究纳入878名ⅢB/Ⅳ期或复发的NSCLC患者(鳞癌、脑转移及有出血病史者不能入组),随机分组分别接受化疗或贝伐单抗联合化疗治疗。 化疗方案为PC方案,即紫杉醇(200 mg /m2)+卡铂(AUC=6),21天为1周期,共6周期。贝伐单抗用药剂量为15 mg /kg,每3周1次,直至出现疾病进展或发生不可耐受的毒性反应。 主要研究终点为总生存期(OS),次要研究终点为有效率(RR)、无进展生存期(PFS)和毒性反应。  治疗效果 结果显示,与化疗组相比,贝伐单抗联合化疗组OS较长[12.3个月对10.3个月,P=0.003,风险比(HR)=0.79,95%可信区间(CI)0.67~0.92],中位PFS较长(6.2个月对4.5个月,P0.001,HR=0.66,95%CI 0.57~0.77)(见图),RR较高(35%对15%,P0.001),1年生存率(51%对44%)和2年生存率(23%对15%)均较高。 亚组分析发现,男性患者更能从治疗中获益。  不良反应 ECOG 4599研究显示,贝伐单抗联合化疗组的整体耐受性良好。但与化疗组相比,3级的肺、胃肠道、中枢、鼻出血在贝伐单抗联合化疗组发生率较高(4.4%对0.7%,P0.001);治疗前肺内病灶空洞形成和近期咯血是贝伐单抗治疗后潜在出血的危险因素。 除此之外,贝伐单抗联合化疗组在以下几方面不良事件发生率略高于对照组:4级中性粒细胞减少(25.5%对16.8%)、4级血小板减少(1.6%对 0.2%)、≥3级中性粒细胞减少性发热(5.2%对2.0%)、≥3级的低钠血症(3.5%对1.1%)、≥3级高血压(7.0%对0.7%)、≥3级蛋白尿(3.1%对0)、≥3级的头痛(3.0%对0.5%)、≥3级皮疹(2.3%对0.5%)。亚组分析表明,毒性反应和治疗相关死亡在70岁的老年患者更易发生(表 1)。  研究意义 基于2006年ASCO会议报道的ECOG 4599研究结果,贝伐单抗被美国国立癌症综合网络(NCCN)指南列为NSCLC的规范治疗用药,推荐符合贝伐单抗治疗者可联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗,其符合标准包括无脑转移、非鳞癌、既往无咯血史、目前未合并抗凝治疗。2006年10月,美国FDA批准贝伐单抗联合PC方案一线治疗晚期非鳞NSCLC。  AVAIL研究 研究设计 AVAIL研究为ECOG4599 的补充性研究,入组标准与ECOG 4599研究类似。AVAIL研究评价了不同剂量贝伐单抗联合吉西他滨+顺铂(GP)方案治疗ⅢB/Ⅳ期初治或复发的非鳞状上皮细胞NSCLC患者的效果。 研究共纳入1043例患者,随机分组,分别接受GP方案联合贝伐单抗或安慰剂治疗。GP方案为吉西他滨(1250 mg/m2,d1、8)+顺铂(80 mg/m2,d1),每3周为1周期,共6周期。贝伐单抗剂量为15 mg/kg或7.5 mg/kg,d1,每3周1次,直至疾病进展。安慰剂组患者不允许交叉到贝伐单抗组接受贝伐单抗治疗。主要研究终点为PFS,次要终点为OS。  治疗效果 结果显示,与安慰剂组相比,联合贝伐单抗组的有效率较高。安慰剂组、低剂量贝伐单抗组、高剂量贝伐单抗组的治疗有效率分别为20%、34%(P0.0001)、30%(P=0.0017)。联合贝伐单抗组的PFS显著长于安慰剂组,安慰剂组PFS为6.2个月,低剂量贝伐单抗组为6.8个月(P=0.0003,HR=0.75,95% CI 0.64~0.87),高剂量贝伐单抗组为6.6个月(P=0.0456,HR=0.85,95% CI 0.73~1.00)。 在2008 年欧