伯胺单甲基化反应小结.doc

伯胺单甲基化反应小结 1. 甲醛为甲基化试剂 1.1 经典Eschweiler-clark甲基化反应 伯胺或仲胺用甲醛和甲酸进行还原甲基化的反应，其中甲酸作为还原剂，是氢供体。此法所用试剂廉价易得，实验操作简单[1]。 但此反应生成仲胺后，会继续与HCOOH/HCHO作用，继而生成叔胺化合物，使得反应不易控制在单甲基取代阶段。 1.2 采用硼氢化钠作为还原剂 此改进方法使得伯胺转换为2-甲基叔胺的收率有所提高，但此反应条件依然无法将反应控制在单甲基取代阶段[2]。 1.3 改进Eschweiler-clark甲基化反应 硼氢化钠作为还原剂，伯胺和多聚甲醛在甲醇盐存在条件下发生缩合反应，生成单甲基取代产物[3,4]。 2．硫酸二甲酯作为甲基化试剂 硫酸二甲酯属于比较强的甲基化试剂，使用其作为甲基化试剂，控制产物在单取代阶段，需加入沸石分子筛（如下表1）。若不加分子筛催化剂，体系只加入Na2CO3,则反应生成的单甲基取代产物选择性不高[5]。 表1. 胺与硫酸二甲基的甲基化反应 碱 转化率（%） PhMeNH：PhMe2N - 34 2.2：1 KX（0.25g） 59 4.0：1 KX（0.5g） 63 12：1 KX（1.0g） 57 32：1 NaX（0.5g） 52 3.0：1 KY（0.5g） 71 8.9：1 KY（1.0g） 58 21：1 NaY（0.5g） 53 2.6：1 Na2CO3（0.5g） 66 3.0：1 DBU（0.5mmol） 2.8 - a) 反应条件：PhNH2（0.5mmol）,Me2SO4(0.25mmol),溶剂：己烷（3ml）,反应时间：9h 3．碳酸二甲酯作为甲基化试剂 有文献显示，碳酸二甲酯作为甲基化试剂，加入Y-或者X-型沸石，均能将反应控制在单甲基化取代阶段： 1) Y-或者X-型沸石，120-180℃； Ar = Ph, p-O2NC6H4, p-NCC6H4, o-MeO2CC6H4,2,6-Me2 C6H3 其中：转化率：93%，N-单甲基化产物选择率：92%-98%[6] 4． 甲醇作为甲基化试剂 有文献指出，使用超临界甲醇（Tc=239℃, Pc=8.1MPa,and Pc=0.272 g/cm3）作为甲基化试剂，可以将反应控制在单甲基取代阶段[7]。反应体系中加入甲醇钠、氢氧化钠等碱，可以提高单甲基取代产物的收率。 表2. 酸/碱（0.5mmol）对于动力学参数k1的影响 酸/碱 k1(h-1) N-甲基苯胺选择率（%） 甲基苯胺收率（%） HCl 1.10±0.02 89.8 1.4 H2SO4 0.85±0.01 93.0 1.7 无催化剂 1.03±0.03 96.8 0 LiOH 2.29±0.05 98.7 0 NaOH 2.23±0.16 98.6 0 KOH 2.08±0.05 97.8 0 NaOCH3 2.34±0.10 98.2 0 亦有采用阳离子钌络合物作为催化剂[8]： R= H, CH3; R1=CH3, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2 其中，1为： L=PPh3, S=CH3CN 5. 酰胺还原法 Boc保护的氨基是一类结构特殊的酰胺，其在胺类保护过程中经常被采用[9,10]。氢化之后，它可以非常方便地在伯胺上引入一个甲基而不需要保护和去保护。在符合要求的条件下，还原反应还可以将分子内其它羰基一并还原，从而简化了反应步骤，提高了反应收率。 还原体系也可以采用NaBH4-TFA。 6. 亚胺还原法 这是一种常用的伯胺单烷基化法。胺可以与醛或酮反应生成Schiff碱，在加压条件下用作为催化剂进行氢化还原碳氮双键，从而实现氨基上引人一个烷基[9]。 由于亚胺化学性质比较活泼，也可以直接用廉价易得的NaBH4或KBH4在甲醇溶剂中还原碳氮双键。 氰基硼氢化钠(NaBH3CN)作为还原剂，用甲酸对伯胺也可进行单甲基化。与Pd／C催化加氢烷基化相比，该法操作简单、安全。 参考文献 [1] 魏路线，王海棠，鲁先国．季铵盐型手性胶束的制备[J]．武汉化工学院学报，1998，20(3)：29-30. [2] Sukanta Bhattacharyya. Borohydine reductions in dichloromethane: A convenient, environmentally compatible procedure for the methylation of amines[J]. Synthetic Communications,25(4):2061-2069. [3] Ellen W. Baxter, The R. W. Johnson Pharmaceutical Rese