溶酶体贮积症治疗药物研究进展..doc

溶酶体贮积症治疗药物研究进展 溶酶体是一种细胞器，其内部含有60多种酸性水解酶，可降解各种生物大分子，如核酸、蛋白质、脂质、粘多糖及糖原等。当溶酶体酶出现缺陷时，就会导致特定生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积，从而使得溶酶体发生肿胀，细胞变得臃肿失常，细胞功能受到严重影响，最终导致一系列疾病，统称为溶酶体贮积症(Lysosomal storage disease, LSD)（见表1）。溶酶体酶缺陷的直接原因是编码酶的基因发生突变，故绝大多数LSD为常染色体隐性遗传，是一组较常见的遗传性代谢疾病。据统计，LSD在新生儿中的病患率约为万分之5。目前，大多数LSD尚无有效治疗手段，其预后不良，给患者家庭和社会带来严重的精神和经济负担。????? 2003年，有数种LSD治疗药物通过美国食品药品管理局（FDA）审批正式上市，人们对这类疾病的兴趣明显增加。虽然长期以来，大多数大型制药企业都对LSD市场兴趣不大，但实际上开发LSD治疗药物仍有其独特的吸引力，例如:LSD病理学机制目前已经比较明确;某些LSD的治疗可采用较为直接的干预方式（如酶替代疗法）;相关新药有可能通过加速审批方式进行审批;如果取得罕见病用药（orphan drug）资格，上市新药可得到为期数年的独占销售期（美国为7年，欧洲为10年）;制药公司可以为药品制定一个具有高额利润的溢价价格（平均每位LSD患者每年药费达17万美元）。据专家预测，到2008年，大约有8种LSD有望获得治疗，LSD治疗药物的销售总值有可能超过19亿美元。 ??? 戈谢病:不断增长的市场????? 戈谢病（Gaucher’s disease，又称高雪病）是由于葡萄糖脑苷脂酶（GCR）缺乏所致，同时也是第一种应用酶替代疗法进行治疗的疾病。1991年，Genzyme公司首先推出第一代酶替代治疗药物Ceredase（alglucerase，从胎盘中提取的GCR）。随后，在1994年和1997年，第二代产品Cerezyme（imiglucerase，重组GCR）又分别在美国和欧洲上市。自那时起，戈谢病治疗药物销售额便以28%的复合年增长率稳定增长。据统计，全世界目前大约有5 000～6 000名戈谢病患者，其中，在80个国家有大约4 200名患者在接受Cerezyme治疗。在2003年和2004年，Cerezyme销售额分别达到7.39亿美元和8.394亿美元，增长率达到14%;2005年此药销售额预测值为8.7亿～8.9亿美元。尽管戈谢病市场目前已经进入成熟期，但由于每位患者的给药剂量较以前有所加大，以及随着诊断技术的提高，戈谢病患者确诊人数也在逐渐增多，因此，戈谢病市场在未来几年中仍将持续增长。????? 从商业角度而言，Cerezyme在戈谢病市场中取得了相当大的成功，究其原因，主要包括以下几个方面:①Cerezyme能够显著改善戈谢病患者的病理生理;②戈谢病患者的平均寿命相对较长;③戈谢病患者人数相对较多。至于其他酶替代治疗药物是否也能取得类似Cerezyme那样的成功，目前还难以下结论。????? 2003年7月，Actelion制药公司研制的首个戈谢病口服小分子治疗药物美格鲁特（Miglustat，商品名为Zavesca）正式在美国上市。美格鲁特为葡萄糖苷酰鞘氨醇（glucosylceramide）合成酶抑制剂，通过降低葡萄糖苷酰鞘氨醇的生物合成率，减少其在溶酶体中的贮积，有助于改善患者肝脾肿大等症状，促进体内血色素浓度和血小板计数水平的恢复。美格鲁特是目前酶替代疗法的一种补充治疗手段。 ??? 法布里病:市场规模会超过戈谢病市场吗？????? 法布里病（Fabry’s disease）是一种由于α-半乳糖苷酶缺乏所引起的X连锁遗传病，患者常常会因神经酰胺三己糖苷 (globotriaosylceramide,Gb3)在肾脏、心脏和神经系统中缓慢贮积，而在40～50岁间出现特征性的心搏停止、卒中和肾功能衰竭。在2001年，欧盟批准Genzyme公司的Fabrazyme（agalsidase beta）和Transkaryotic Therapies（TKT）公司的Replagal（agalsidase alfa）用于治疗法布里病。这两种药物均为α-半乳糖苷酶制剂，只是来源于不同的细胞系。在美国市场，Genzyme公司由于临床开发计划领先一步，因而率先取得FDA批准，并获得为期7年的独占销售期。2004年，Genzyme公司顺利完成了一项Fabra-zyme的Ⅳ期临床验证试验，该公司计划于2005年上半年向FDA递交一份生物制品许可申请（BLA）补充材料，以便在修改药品说明书时添加有关试验结果。据统计，全世界目前大约有4 000～5 000名法布里病患者，其中，有40个国家的大约