抗乙肝病毒治疗–持续应答还是维持应答概论.ppt

抗乙肝病毒治疗 – 持续应答还是维持应答? “维持”还是“持续”? 维持应答 核苷（酸）类似物 抑制病毒复制 无限期疗程 1年的对照试验 停药——反跳 持续用药—— 耐药 可产生致命的反跳 不良反应较少 (长期安全性??) 疗程延长费用升高 持续应答 干扰素 双重作用 – 免疫 抑制病毒复制 有限疗程 对照研究 反跳后可再次用药 可出现致命的反跳 不良反应可能限制试验 长期结果更具成本效益优势 慢性乙肝治疗的选择 免疫调节和抗病毒双重模式 有限的疗程 单一抗病毒作用 维持缓解 目前的乙肝治疗指南的推荐 直接抗病毒治疗 已批准的和在研的治疗乙肝的核苷（酸）类似物 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 Tenofovir* Emtricitabine* Telbivudine* Clevudine* Others... X ovir, Y vudine, Z ythum 已批准的核苷（酸）类似物治疗第1年的应答（ HBeAg阳性） 拉米夫定治疗4年应答（治疗时）vs 干扰素治疗4个月的应答 (停药后) 已批准的核苷（酸）类似物治疗第1年的应答（ HBeAg阴性） 核苷（酸）类似物治疗HBeAg阴性乙肝的持久应答 拉米夫定治疗HBeAg阴性病人HBV DNA低于检测限6个月以上的持久应答 50个中国病人的队列研究 治疗2年后，如果PCR检测HBV DNA阴性大于6个月且ALT正常，停药观察 病毒复发 – PCR +ve 临床复发 – Digene +ve and ALT 1.5 x ULN 接受核苷（酸）类似物治疗耐药的情况 直接抗病毒治疗的局限性 缺乏持续应答（停药时） 潜在的致命的反跳1 HBsAg血清转换极少观察到 疗程不确定，可能需要终身治疗 产生耐药的突变 发生生化和病毒反跳的危险性增加 (LAM, ADV)2,3 发生失代偿和其他肝病的危险性增加 (LAM, ADV)3 多重药物耐药 (在拉米夫定耐药的病人中阿德福韦耐药的发生率增加） 潜在的肾毒性 尤其在移植病人和失代偿肝硬化的病人中 (ADV)4,5 基于免疫的治疗 Peginterferon alfa-2a (40KD) 在HBeAg阳性慢性乙肝病人中聚乙二醇干扰素Alfa-2a 与普通IFN?的比较：持续应答* HBeAg阳性乙肝患者停药24周后HBeAg 血清转换 疗程增加HBeAg 血清转换率提高 HBV DNA水平随时间的变化和随访结束时的HBeAg血清转换 HBV DNA 抑制不是全面的结果 随着核苷类似物的诞生，病毒复制的抑制被认为时治疗的关键 HBV DNA 的抑制越强越好 最近的研究告诉我们获得持久的应答不仅仅意味抑制病毒 停药24周后持续HBsAg 血清转换 乙肝治疗的安全性 安全性研究终点: 治疗时还是停药后? 终点: 治疗时还是停药后? 干扰素和聚乙二醇干扰素：停药后6－12月 核苷类似物：用药时。目前有12个月的对照数据，但没有12个月以后的数据 停药：大部分病人出现复发，部分病人严重反跳 (阿德福韦有 33%出现 ALT 10xULN Hadziyannis NEJM 2005) (拉米夫定偶尔出现肝衰竭或死亡) 继续治疗：耐药十分常见——拉米夫定3年耐药50% ，阿德福韦4年耐药14-18% 聚乙二醇干扰素、拉米夫定或联合治疗乙肝的死亡病例 拉米夫定在乙肝肝硬化病人中的长期研究 亚太地区 644例，F3/4 拉米夫定 vs 安慰剂：2:1 安全性临床终点的发生情况 2例患者Child－Pugh评分升高 SBP 肝细胞肝癌 出血 肾衰竭 在完成研究后这些病人的情况怎样? 抗病毒治疗: 治疗需要维持多长时间? 目前没有直接抗病毒药物治疗1年以后的随机对照研究 (除了拉米夫定在肝硬化病人中3年的数据), 尽管是标准治疗方案，但仍缺乏循证证据 干扰素和核苷类似物治疗慢性乙肝的错误理念 理念 干扰素耐受不佳 2. 干扰素在大多数病人中无效而每个人对拉米夫定都有应答 3. 对干扰素无应答患者抗病毒治疗直至产生血清转换 4. 肝硬化病人发生反跳的危险 (但在代偿性肝病中安全) 5. 干扰素的治疗成本高于拉米夫定· 解释 1. 不良反应在慢性丙肝患者中更常见 2. 疗程限定 – 干扰素停药后有血清转换而抗病毒药物仅抑制病毒 3. 抗病毒治疗时仅有血清转换的可能性 4. 核苷类似物可用于失代偿肝硬化 5. 随时间延长核苷类似物的治疗成本增高 结 论 拉米夫定 (n=272) 派罗欣 + 拉米夫定 (n=271) 派罗欣 + 安慰剂 (n=271) 0 (0%) 8 (3%) 8 (3%) HBeAg阳性慢性乙肝 例数 (%) P=0.004* P=0