SFDA：化学药物杂质研究的技术指导原则.PPT

一、药物标准研究的几个重要指导原则 药品杂质分析指导原则 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 药品质量标准分析方法验证指导原则 研究对象：合成过程中和降解途径引入的潜在副产物，以预测原料药中可能产生的杂质原料药质量标准是否纳入某个杂质,考虑：---药物开发过程中各批次产品杂质谱---用预期商业化工艺生产的各批次产品杂质谱质量标准杂质目录应包括： 已知特定杂质－结构可能已知，也可是未知 含量超过鉴定限度的特定未知杂质对结构未明确杂质，需要清楚地陈诉杂质水平建立过程中所用的方法以及所作的假设。使用恰当的定性分析描述方法（如：未定性杂质A，结构未明确，相对保留时间0.9） 非药典收载原料药以及药物制剂案例研究ANDA申请人需要提供潜在杂质的摘要，包括结构（如果已知），并解释其来源是降解产物和/或与工艺相关。鼓励提供杂质预计限度的支持性数据以及合理性证明。通常包括：1)对待上市非专利药物的批分析2)基于RLD分析和/或文献信息的质控数据3)基于最大日剂量的适用鉴定限度和控制限度4)对于制剂，杂质是否为降解产物 二、化学药物中杂质控制及测定方法 1.杂质控制的方法 2.杂质对照品的使用 3.药品质量标准中杂质的命名 4.复方制剂杂质控制 化学药物中杂质控制及测定方法 杂质的分类 无机杂质 残留溶剂 有机杂质 杂质的检测方法 一般的物理或化学方法 光谱法（IR-晶型，核磁-异构体） 生物鉴定法 色谱法 专属、灵敏、准确、简捷 杂质的检测方法 由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互验证 HPLC与TLC HPLC与CE的互相补充， 反相HPLC系统与正相HPLC系统 HPLC不同检测器结果的相互验证 单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质。 杂质的定量方法— HPLC法 HPLC：专属、灵敏、准确、简捷 ① 峰面积归一法--简便、快捷、重现（可产生较大误差） ② 不加校正因子的主成分自身对照法--可用于未知杂质（有一定误差） ③ 加校正因子的主成分自身对照法--定量准确（已知杂质，定位） ④ 杂质对照法--定位、定量准确（已知杂质，需用杂质对照品） 杂质研究的阶段性 杂质研究是药物研究的重要环节，贯穿于整个药物研究的始终。在申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比较全面的检测，根据安全性研究用样品的杂质含量情况，来证明临床研究用药品是安全的。 随着研究的深入，可对杂质分析方法做相应的改进。 创新药物杂质限度的最终确定需要根据临床研究结果综合权衡，申报临床研究时，只能对杂质限度做一初步规定。 如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂质含量超出原有限度时，应根据表中规定来判断该杂质含量是否合理，如不合理，应考虑进一步的研究工作。 药品杂质能否被全面准确地控制，直接关系到药品的质量可控与安全有效。 ①关注杂质检测方法的选择与验证。 ②注意研究过程中所有批次样品（包括各种生产规模）中的杂质进行完整的记录，为制订杂质限度提供重要的依据。 ③确定杂质限度时，要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性、合理性与产品的稳定性。确定仿制药品杂质限度时， 要注意与已上市产品的质量对比研究，以充分保证安全性。 化学药物中杂质控制及测定方法 小 结 化学药物中杂质控制及测定方法 2.杂质对照品的使用 研发初期 研发进行中 临床研究时的质量标准 注册标准 统一标准和药典标准 化学药物中杂质控制及测定方法 2.杂质对照品的使用 质量标准中，是否采用已知杂质对照品应慎重选择，并不是在标准中引入已知杂质对照品就意味着标准质量的提高，在国家药品标准中引入杂质对照品应满足下述条件之一： （1）色谱系统适用性试验需要 分离度需要。可弥补只规定理论板数的不足。 （2）该杂质与主成分的相对响应因子差异较大（超出0.5～2.0）时，加校正因子自身对照法怕不够准确反映杂质的真实含量。特别是响应因子较小的杂质，怕低估其杂质含量。 （3）该杂质的毒性较大，需要专门严格控制。 （4）杂质定位需要。 2.杂质对照品的使用 化学药物中杂质控制及测定方法 研发初期 研发进行中 临床研究时的质量标准 注册标准 统一标准和药典标准 3.药品质量标准中杂质的命名 3.药品质量标准中杂质的命名 化学药物中杂质控制及测定方法 （1）通用名称 如果该杂质也是一个药物，可能已有药品通用名称，应直接采用该药品的通用名称。 （2）化学名称 一般情况，杂质没有药品通用名称，但如果化学名称比较简单，可根据《有机化学命名原 则》直接采用化学名称。 （3）“某某杂质A、某某杂质B”的命名方式 4.复方