一取代苯基一3（2H）哒嗪酮的合成抗惊活性及其构效-药学学报.PDF

药学学报 Aca【Phammceutk~aSmlca1991 26(9)：656～ 660 6一取代苯基 一3(2H)哒嗪酮的合成 、 抗惊活性及其构效关系的研究 徐 萍 王书玉 陈 云 刘维勤 陶 成 (北京l科大学药物化学教研室，北京 100083) 提要 本文报道了 l4个 6一取代苯基 一4，5一 二每 一3{2H)哒嗪酮和 15个 6一取代苯基 一 3(2H)哒嗪酮的合成及其抗电惊活性。其ED铀值表 明，L12 ，4 一二氯苯基 一3{2H)哒嗪 酮的抗惊作用为最强。掏效分析表明 笨环 l：的取代基对化合物的抗惊活性有明显影响，吸 电子 取代基和疏水性参数值较大的取代基有利 P提高化合物的抗惊活性 关键词 6一取代苯甚 一4，5一_二氢 一3(21q)哒嗪酮：6一取代苯基 一3(2H)哒嗪酮：抗惊 括性 ：构效分析 在初步研究工作 l1l，我们发现 6一 芳基 ～4，5一 ：氢 一3(2H)哒嗪酮和 6一芳基 一 3(2H)哒嗪酮类化台物有较强的抗 电惊活性 …。为寻找新型广谱抗惊剂，我们对此哒嗪 酮类化合物进行了进 步的研究，共合成 了14个6一取代苯基 一4，5一二氢 一3(2H)哒嗪 酮 (I)(见表 1)和 l5个6一取代苯基 一3(2H)哒嗪酮(儿)(见表 2)类化合物。井分别以小 鼠进行最大电休克发作实验 (MES)，测其抗惊活性，结果见表 l，2。 一 。 H H 11 本文主要采用 Albright报道的方法 ，即 由取代的苯甲醛与吗啉和氰化钾反应形成的 一 取代苯基 一 一(4一 吗啉 )乙腈，可对 ， 不饱和腈或酯进行 l，4一 加成，生成 l，4一酮酸型化合物 。此物与肼缩合，可得 6一取代苯基 一4，5一 二氢 一3(2H)哒嗪酮 再 经芳构化即得 6一取代苯基 一3(2H)哒嗪酮类化合物 苯环上取代基的变化主要采用不 同 取代的苯甲醛作为起始反应物。另外，采用苯代哒嗪酮的苯环上硝化反应引入 4，_硝基。 还采用芳香醚的水解反麻引入苯环 E酚羟基。表 1，2中垒部化合物的结构均 由。HNMR及 元素分析所确证 厩|r_ 将合成的29个化台物以 l8～25E雄性小鼠进行最大电休克发作实验 ，耳 电极 1IOV 交流电刺激0．3S，观察动物的行为，按照W ei1氏法 ’计算半数有效量ED50。各化合物的抗 惊作用也列于表 1，2内 药理实验结果表明，当苯环上的取代基发生变化时，其抗惊活性会随之发生很大的变 本文 f-I990年9月7日收到 北京医科大学药理学教研室 药学 报 M aPhurnmceulJcaSinica1991．26(9j：656～ 660 657 AntiM ES，ED如a No X MPfc g mmol／Kg 一 a Thc95％ confid~ einl~nwalis~iveninparentheses b The螨 areexDres刚 asffa~ionofn／ceinsquarebvack~satIhedose~rtdkzatedhelhrethebrackets Tab2．Structureandanti，M ESactivityof6一(substitut