药物化学药物代谢和变质反应.ppt

第四章 药物代谢和变质反应;药物或毒物（外源性物质）进入体内，大多经酶的催化进行化学变化，成为水溶性化合物排出体外。在一系列化学转化中，有的代谢产物具有高度活性(包括毒性)的化合物，有的产物不具活性，有毒化合物转化为无活性的化合物，便产生解毒的效果。这是人体的自我保护能力，长期的进化结果。 药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下进行的。 主要有药物在酶的作用下发生的氧化、还原、水解等以官能团转化为主的生物转化反应和与内源性物质缩合的结合反应。;药物的代谢反应类型;药物代谢的研究意义;第一节 官能团化反应;一 氧化反应;氧化酶系;①芳环的氧化 ;Β-受体阻断剂普萘洛尔;芳环上取代基的性质对羟基化反应有较大的影响。如芳环上有吸电子取代基，芳环的电子云密度减小，羟基化反应就不易发生.;当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代谢反应多发生在电子云密度较大的环上。;;举例：如卤代苯和多环芳烃的环氧化物较稳定，为活性中间体，易和具有活性亲核基团的蛋白质和核酸等大分子共价键合，是产生毒性反应的分子基础，在一定条件下可致癌或引起肝坏死。 胎儿和新生儿缺乏结合代谢酶系，对环氧化物的解毒无能为力。故孕期和哺乳期妇女用药，要避免使用能产生环氧化物等活性中间体的药物，以免毒害胎儿和新生儿。;苯并[?] 芘—无致癌活性;巯嘌呤;2 烯烃的氧化;卡马西平;3脂烃的氧化 ;口服降糖药-甲苯磺丁脲;镇痛药-喷他佐辛;4 脂环烃的氧化 ;5胺类药物的氧化 ;苯丙胺;利多卡因;O－去甲英苄胺;吸烟时吸入烟草中的烟碱，既可脱去氮上的甲基，也可使吡咯烷环破裂氧化，最终形成亚硝基化合物而诱发肺癌。;醇和醛的氧化 ;; 仲醇可代谢转化为酮，伴随着药理作用减弱。雌二醇分子中引进17α－炔乙基取代，就增加空间位阻，使近侧羟基的代谢氧化减慢，因而17α－炔乙基雌二醇是强效雌激素作用药物。;其他氧化反应 ;6-甲硫嘌呤;杂环类药物的环上硫原子代谢氧化可生成亚砜或砜化合物。氯丙嗪代谢转化为亚砜，而硫利达嗪(thioridazine)转化为砜化合物。;消炎药舒林酸(sulindac)代谢转化为相应砜化合物，便失去活性，但也可还原为硫醚化合物，却是真正的活性化合物。;二 还原反应;水合氯醛;药物分子结构中的羰基可以还原成仲醇 酮类药物华法林(warfarin)的羰基还原后，活性就降低。类似药物苯丙香豆素(phenprocoumon)不带羰基，就不发生代谢还原反应因而作用时间延长。;药物分子结构中卤代化合物还原脱卤;;;;三 水解反应;;普鲁卡因;阿托品;抗心率失常药-普鲁卡因胺代谢速度比普鲁卡因慢，约60%以原药从尿中排出。 ;林可霉素; 酯或酰胺类药物的代谢途径包括酯键或酰胺键的水解。抗药性的细菌产生β－内酰胺酶，将青霉素的内酰胺水解，从而使药物失效。 ;强效镇痛药芬太尼(fentanyl)代谢转化不但可脱去氮上取代的苯乙基，也可将酰胺水解。;第二节结合反应 ; 1．与葡萄糖醛酸的结合 ;吗啡;; 水杨酰胺的羟基与葡萄糖醛酸缩合，成为葡萄糖醛酸甙。治疗艾滋病药物齐多夫定或其叠氮基还原为氨基产物也可与葡萄糖醛酸缩合。;;二 与硫酸基的结合 ;沙丁胺醇;三 乙酰化反应 ;乙酰化磺胺噻唑;磺胺、肼、对氨基苯甲酸等在体内都可在氨基上进行乙酰化。普鲁卡因胺的乙酰化代谢产物仍保持与原药相近的抗心律失常作用，但更稳定。这样，普鲁卡因酰胺的抗心律失常作用部分由代谢产物所产生。普鲁卡因胺长期服用可诱发红斑狼疮，但不带游离氨基的代谢产物不致引起红斑狼疮综合症。;;四 甲基化反应 ;肾上腺素;五 氨基酸结合 ;抗组胺药---溴苯那敏;水杨酸或对氨基水杨酸由其羧基与甘氨酸或谷氨酰胺的氨基缩合。;六 与谷胱甘肽或巯基尿酸的结合 ;降血脂药氯贝特(clofibrate)的酯先水解，再与谷胱甘肽缩合。;具有重要的解毒作用;过量服用会引起肝中毒，应及时服用N-乙酰半胱氨酸解毒;第三节 药物代谢的影响因素及其在新药研究开发中的应用;一药物代谢的影响因素;1 种属差异性;抗凝血药-双香豆乙酯;2 个体差异性;3 年龄的差异性;4 代谢性药物的相互作用;二 药物代谢在新药研究和开发中的应用;1 利用药物的活性代谢物得到新药;丙咪嗪;2 利用代谢活化改变药物的药代动力学性质;3 利用药物代谢避免药物的积蓄副作用;4 难于代谢，增加药物的稳定性;三 药物的结构与代谢关系的研究; 如果一个药物经代谢转化促使药理作用消失，结构修饰倘能阻滞代谢转化，便能延长药物的药效。肾上腺素β受体拮抗剂美托洛尔(metoprolol)有降低血压、减慢心率等效应，但因甲氧基的甲基在代谢转化时很易脱除，药物作用持续不长。将甲基的1个氢改换成环丙基，成为倍他洛尔(betaxolol)，则因环丙基的位阻作用