新胰岛素的合理应用.ppt

胰 岛 素 的 合 理 应 用  刘晓民教授 哈尔滨医科大学附属第一医院 胰岛素应用于治疗人类糖尿病已90余年，在取得巨大成功的同时，仍存在着一些不容忽视的问题需要我们回答： 一、我们已经拥有了理想的胰岛素制剂吗？ （1）广泛采用的外源性胰岛素进入人体血循环的方式（如经皮下）都是 错误的，缺少肝胰岛素化和肝脏关卡效应，缺少邻分泌、自分泌和 胞内分泌的调节和制约。 （2）即使为超短效胰岛素，餐前皮下注射后，血胰岛素的上升速率、达峰 时间和恢复至基线水平的时间与内源性胰岛素的分泌和作用方式也不 尽一致，仍不能完全的解决迅速肝胰岛素化或高胰岛素血症等问题。 （3）外源性胰岛素均处于非绝对生理的溶液中，易形成二聚体和多聚体，导致吸收延迟或免疫原性增加。  （4) 胰岛素属于同化类激素，均有程度不同的促生长作用。同时，大剂量或高胰岛素血症的情况下，对IGF-R的溢出效（overflow effect）更加突显。由此推测，某些长效胰岛素类似物可能有更大的生物安全性风险。  因此，目前和将来都不会有最好的胰岛素制剂，无论选择哪一种胰岛素，都应在应用过程中扬长避短。二、目前胰岛素的应用状态合理吗？  在如何选药，如何用药，医患之间如何互动等方面都有很长的路要走。 内 容 胰岛素制剂 胰岛素的药效学和药代学 胰岛素类似物 人胰岛素与类似物的疗效和安全性比较 人胰岛素与类似物的安全性考量 要点描述 胰 岛 素 制 剂 1、传统胰岛素的发展史 最初由猪或牛胰腺组织匀浆经乙醇提取和酸沉淀形成胰岛素初制剂 在胰岛素初制剂中加入痕迹量的Zinc,则形成了第一代短效（锌结晶）胰岛素 在初制剂中加入鱼精蛋白（protamin),则形成了在生理PH条件下可溶性差，吸收缓慢，较稳定的鱼精蛋白胰岛素，后者溶剂中再加入Zinc，则形成更加稳定的鱼精蛋白锌胰岛素（PZI） 如果鱼精蛋白是以化学计量的比例存在，又形成了低鱼精蛋白锌胰岛素，亦称NPH，其高峰时间5—10小时，作用时间13—18小时，至今广泛应用。 2 、人（重组）人胰岛素 上个世纪80年代被合成，其市品不断被完善。 用重组DNA技术先合成A链和B链，然后重组成完整的人胰岛素。 B. 用苏基酸（threonine）取猪B链30位的丙氨酸（alanine）形成了半合成人胰岛素。 C. 用拷贝proinsulin全长的CDNA转染 Ecoli，转录翻译后纯化再经酶切产生胰岛素和C肽，此法确保了自然三维结构。 胰岛素类似物（ 详后 ） 4. 动物胰岛素的限制和缺点 从动物胰岛素制剂的限制和缺点可折射出人(重组)胰岛素制剂的必要 性和意义： a.免疫性抵抗（或耐药性）：增加了血浆中的IgG ，主要为IAA，降低 了 INS 的活性； 猪（porcin）胰岛素与人胰岛素相差1个氨基酸 牛（Bovine）胰岛素与人胰岛素相差3个氨基酸 b.变态反应：-由制剂中杂质或INS本身引起。 -单峰胰岛素可以减少杂质，但不能解决由结构不同所 产生的免疫原性。 c.各种动物制剂的吸收率（生物利用度）不同。 d.局部皮肤和脂肪组织的不良反应。 动物胰岛素的应用已逐渐成为历史。 内 容 胰岛素制剂 胰岛素的药效学和药代学 胰岛素类似物 人胰岛素与类似物的疗效和安全性比较 人胰岛素与类似物的安全性考量 要点描述 胰岛素药效学和药代动力学特征 （一）概 述 与临床密切相关的是胰岛素的起效时间，峰值和作用持续时间 由于毛细血管的屏障作用，通常普通胰岛素在血中出现后约20分 钟起效 8小时正常血糖钳夹实验是判定胰岛素制剂效果的可靠方法（胰岛 素12iu皮下注射8小时内为维持血糖正常所需要的葡萄糖输入速率mg/min/kg） 影响胰岛素制剂疗效判定的因素 （1）拮抗激素（Glucagon . EN . Cortisol GH等） （2）注射部位 （3）水化状态 （4）剂量和浓度 （5）身体活动 （6）进食状态（最常见） （二）胰岛素的生