生长因子在糖尿病足溃疡愈合中应用进展.docVIP

生长因子在糖尿病足溃疡愈合中应用进展糖尿病足溃疡是糖尿病最严重的并发症之一,它是指糖尿病因合并神经及末梢血管病变导致的下肢感染、溃疡形成或 (和)深层组织破坏[1]。据统计,糖尿病患者一生中并发足部溃疡的几率约为15%,其中14%～24%的患者需接受截肢手术治疗,严重影响了其生活质量[2-3]。研究发现,糖尿病足溃疡创面生长因子(GF) 及其受体绝对或相对减少是足部溃疡难以愈合的重要因素,而局部应用有活性的GF可以显著促进溃疡愈合的效率[4]。截至目前,已有许多研究证实了GF加速糖尿病足溃疡愈合的有效性。本文就生理性及糖尿病足溃疡所致的伤口愈合机制、主要GF 在糖尿病足溃疡愈合中的作用、应用及相关治疗进展作一综述。 1伤口愈合的正常过程及糖尿病所致的伤口愈合受损机制 1.1伤口愈合的正常过程及GF在这一过程中的作用:伤口愈合的过程分为相互重叠的四个时相:凝血期、炎症期、细胞增生期和修复塑形期。凝血期内、外源性凝血途径被激活,血小板聚集在溃疡部位,纤维蛋白凝块形成并充当临时基质蛋白,而血小板脱颗粒释放的GF刺激中性粒细胞、单核细胞、成纤维细胞进入创面启动炎症期。在炎症期早期阶段,激活的中性粒细胞释放基质金属蛋白酶等物质清除伤口的细菌和异物,并促进基质成分的降解;而炎症期后期中性粒细胞大量减少,并在各类GF的作用下转化为巨噬细胞。增生期巨噬细胞释放的大量GF,并刺激成纤维细胞和毛细血管增生,新生肉芽组织和基质成分填补软组织缺损,角蛋白细胞促进上皮重建,随后进入修复塑形期。此过程中,GF作用于靶细胞膜受体,促进细胞迁移、分化及增殖,加速伤口愈合。 1.2 糖尿病所致的伤口愈合受损机制:急性伤口可以稳定的经过上述四个阶段愈合,而糖尿病患者血糖持续在较高水平,非酶促糖基化反应加速晚期糖基化终产物蓄积,持续损害内皮细胞及成纤维细胞的功能,使GF及胶原生成减少、细胞迁移减弱、血管增生不良、基质成分的降解超过合成,细胞、细胞外基质及GF之间的相互作用失去了平衡;加之炎性细胞趋化功能的减弱又加剧了创面罹患感染的风险,这些因素使伤口愈合过程停滞在持续的炎症应答相对较弱的阶段,肉芽组织生成障碍,最终导致伤口延迟愈合或不愈合[5]。GF及其受体绝对或相对减少是造成糖尿病足溃疡发病机制及难愈合的一个重要环节,局部给予外源性GF能促进内源性生长因子释放,并能上调其受体表达,进而启动细胞修复过程,促进糖尿病足溃疡愈合[4]。截至目前,已有许多研究证实了多种GF加速糖尿病足溃疡愈合的有效性。 2促进糖尿病足溃疡愈合相关的GF 2.1血小板源性生长因子(PDGF):PDGF最早由血小板脱颗粒释放,但在伤口愈合早期,PDGF分泌是由血小板、巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞和角蛋白细胞共同参与完成的。PDGF可趋化成纤维细胞、平滑肌细胞、中性粒细胞以及单核细胞迁移进入创面,其促进伤口愈合的主要效应是加速成纤维细胞的增殖及分泌细胞外基质和胶原,刺激成纤维细胞转化为肌成纤维细胞。在大量实验研究证实了PDGF能有效促进慢性伤口愈合之后,先后有四项随机对照试验 (RCT) 及一项Meta分析的结果充分肯定了rhPDGF-BB (Becaplermin) 对糖尿病足溃疡的疗效。目前,作为促进糖尿病足溃疡愈合的新型药物,FDA已批准Becaplermin用于神经性糖尿病足溃疡[6]。该药为利用基因重组技术制备的凝胶制剂,适用于面积小于或等于5cm2的全层糖尿病足溃疡创口。然而近期有报道称,使用3支以上的becaplermin可能会增加糖尿病足溃疡患者罹患肿瘤的风险,并强烈建议恶性肿瘤患者慎用[7]。因此需要强调的是,患者在使用becaplermin治疗糖尿病足溃疡之前,应充分权衡该药的预期疗效和潜在危害之间的利弊。当前,关于GF是如何通过特异性载体跨膜调节细胞内的一些关键蛋白,进而改变维持细胞微环境的刺激和抑制因素之间的平衡,以及如何增加肿瘤血管增生、加速肿瘤生长等因素与肿瘤发生的直接关系还有待进一步研究。 2.2碱性成纤维细胞生长因子(bFGF):bFGF由成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、软骨细胞和柱状细胞分泌,其主要作用为促进成纤维细胞迁移及生成胶原、促进毛细血管胚芽形成而缩短愈合周期,并在肉芽组织形成的起始过程及之后的组织重塑中发挥重要作用。2009年一项RCT评价了局部应用bFGF对150例溃疡面积小于或等于900 mm2的非缺血性糖尿病足溃疡患者的疗效[8]。该研究以安慰剂作对照,实验组分为高剂量组(0.01%的bFGF)和低剂量组(0.001%的bFGF),结果显示,在“溃疡面积缩小大于75%的人数”这一指标上,高剂量组、低剂量组及对照组分别为82.2%(37/45)、72.3%(34/47)、57.5%(27/47)。其中