理化性质与生物活性药物——受体相互作用structure-activity.ppt

Content 第一节 药物的化学结构与生物活性的关系 第二节 先导化合物的发现和优化 第三节 定量构效关系 第四节 计算机辅助药物设计 新药的开发阶段 是新药的发现研究和市场化之间的重要过程。 进入该阶段的具有一定活性的新化合物称为研究中新药（Investigating New Drugs, IND） 该阶段分为两个部分： 前期开发 后期开发 药物的化学结构与生物活性的关系 一、理化性质与生物活性 二、药物——受体相互作用 一、理化性质与生物活性 溶解度 脂水分配系数 酸碱性与解离度 氧化还原性 酸碱性与解离度 药物的化学结构与生物活性的关系 一、理化性质与生物活性 二、药物——受体相互作用 可逆结合 可逆结合 立体化学的作用 对药效的影响 手性药物 Chiral Drug 化学合成药物中，40％具有手性结构 其中88.5％以立体异构体的混合物形式作为药物，11.5%的药物是手性药物， 立体化学的作用 对药效的影响 药物结构中 官能团 对药效的影响 烷基 卤素 羟基与巯基 羧基与磺酸基 氨基与酰胺 醚键等 祝 进步！ ④ 对映异构体之间产生不同类型的药理活性 各有活性，为两类不同类型的药物 一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性 对映异构体 具有相反的活性 对映异构体活性不同，但具有互补作用 光学异构对药理活性的影响 手性药物与受体结合时有较高的立体要求 两个对映体在活性上的差异与药物的手性中心在受体结合中的部位有关。 若 药物的手性中心不在受体结合的部位，则对映体的作用完全相同。 * 如 R-（-）肾上腺素与受体有3个作用部位： ● 氨基 ●苯环及其二个酚羟基 ●侧键上的醇羟基 L-异构体只有2个结合部位 几何异构 对药效的影响 光学异构 对活性的影响 构象异构 对活性的影响 conformation 构象异构： 由于碳碳单键的旋转或扭曲（不断键） 而引起的分子中原子或基团在空间的不同排列形式, 产生的异构体称为构象异构体 药物分子构象的变化与生物活性间有着极其重要的关系 。 如：组胺、多巴胺等药物 组胺的构象 H N H 3 H H I m H H N H 3 H H I m H H2 N H 3 H H H H I m H1 N H 3 H H H H I m 构象异构体对药效的影响 优势构象 —— 最低能量的构象。 药效构象 —— 受体和酶的作用部位有高度立体专一性，只能与一种构象结合。 只有能被受体识别并与受体结构互补的构象，才能产生特定药理效应。 药效构象不一定是优势构象。 教材p.482-483 第二章 新药设计与开发 （1）工艺研究及工业化制备 （2）临床前药物评价 （3）有选择的I期临床研究和早期的II期临床研究 临床研究，在人体进行，确证新药的药效结果和安全性， 同时决定其给药途径和使用注意事项。 1、前期开发研究 （1）工艺研究及工业化制备 （2）临床前药物评价 （3）有选择的I期临床研究和早期的II期临床研究 目的：制备出稳定的、 可以程序化大批量生产的药品， 供临床前研究和临床研究应用。 内容：合成工业、剂型研究 目的：确证和肯定药物的生物活性， 同时为临床研究提供依据。 内容：药效学、毒理学研究（亚急性毒性研究，长期毒性研究， 特殊毒性研究）、药代研究； 确定临床使用有效剂量、作用时程和作用机制。 包括手性化合物的立体异构体情况及相应数据和资料。 完成上述前期研究工作： ① 可以由供给足够量的供研究的药物； ② 大规模生产工艺可行、价廉； ③ 有确定的分析方法和对其血中、尿中主要代谢产物的检测方法； ④ 早期的药物稳定性数据能表明该药物是稳定的。 向药品审评部门提出IND申请，进行临床研究。 进入后期开发研究阶段 获批 2、后期开发研究： 临床研究，在人体进行，确证新药的药效结果和安全性， 同时决定其给药途径和使用注意事项。 I 期： II期： III期： 长期稳定性实验 志愿者：人体安全性、耐受性（剂量和副作用）、人体药代动力学研究和药理学作用 患者：确定新药的药效学作用，与对照药物比较，了解其治疗价值和安全性确定适应症，最佳治疗方案，（剂量，给药途径，给药次数，疗程）考察不良反应及其危险性。 随机，双盲对照实验扩大新药的药