混合工程-大阪府.pdf

【別添】 バリデーションの考え方と実施例 【実施例編（付属書）】 固形製剤：混合工程 平成２７年３月 大阪府健康医療部薬務課 1/10 目次 1. 混合工程とは 2 2. プロセスバリデーション実施までに 2 3. モデル事例 6 3.1 製造条件等の設定の経緯 6 3.2 プロセスバリデーションの検証方法 7 4. QA 9 1. 混合工程とは 本工程では、直接粉末圧縮打錠用（いわゆる直打用）の粉末等を得るための混合操作を対象としてい る。本工程のアウトプットの品質に影響を及ぼす可能性のある要因を以下に示す。 品質に影響を及ぼす可能性のある要因 原料 粒度分布、粒子形状、比表面積、帯電性、流動性、かさ密度、水分等 設備仕様 混合機構、混合容器の形状・容積、撹拌板の形状・設置位置等 操作条件 仕込み量、投入順序、混合工程の分割、回転・撹拌速度、回転・撹拌時間等 ・ 固形粒子の混合であるため、完全理想混合（粒子 1 個1 個のレベルでの混合）には至らないし、そ こまでの混合を求めるものではなく、マクロ的なレベルでの混合均一性を目指すものである。 ・ 混合初期は、混合作用が支配的であるが、通常、混合する物質の粉体特性 （粒度分布、比重、粒子 形状、流動性等）が なっているため、混合時間の経過と共に分離作用が生じる場合がある。分離 作用の強さは、混合する物質の粉体特性等の差によって なる。 ・ 混合時間の経過と共に混合物の均一性は増大し、最大混合均一性を示す。最大混合均一性に到達し た後、①混合均一性がほとんど変化しない②混合均一性が若干、低下し、ほぼ一定となる③混合均 一性が徐々に低下する等の挙動を示す。 2. プロセスバリデーション実施までに プロセスバリデーション実施までに検討すべき項目と要点を以下に記載する。 1) 混合機の設定 混合する成分の粉体特性に応じて混合機構や混合機の容量を適切に設定する。流動性が非常に悪い粉 末等を混合する場合は、撹拌型混合機を、それ以外の場合は、容器回転型混合機が選択されることが 多い。 2) 原料の規格 混合工程、特に、容器回転型混合機での混合では、原料に加えられる機械的な力が他の製造機器に比 べて弱いため、原料の粉体特性が混合条件や混合 の品質に強い影響を及ぼす場合がある。そのため、 混合工程のインプットである各原料には、化学的な規格 （日局等）以外に粉体特性 （粒度分布、粒子 形状、比表面積、帯電性、流動性、かさ密度等）に対する規格の設定が必要な場合がある。 (1) 原薬の粒度 原薬の粒度は、混合工程のみならず、最終製 の品質に大きな影響を及ぼす場合があるため、混合 2/10 工程の検討の前に、原薬の粒度を検討する必要がある。 (2) 添加剤の選定 添加剤には、日局等の物理化学的な規格が設定されている場合が多いが、添加剤の製造会社により、 添加剤の粉体特性 （粒度分布、かさ密度等）が なっている場合がある。更に、粉体特性が なる 複数のグレードが設定されている添加剤もある。一般的には、当該製造業者での使用実績のある製 造会社の添加剤が第一選定されるが、必要に応じて使用実績の無い添加剤 （別の製造会社や別のグ レード等の意味）を選択する等、適切に添加剤を選定する必要がある。 3) 投入順序 原料の投入順序により、混合速度や最大混合均一性が大きく変化する可能性があるため、手順に記載 する必要がある。 4) 仕込み量 仕込み量が混合速度や最大混合均一性に大きな影響を及ぼす場合がある。必要に応じて仕込み量と混 合性の関係を確認する。スケールアップの際、自重効果により、滑沢剤の効果増強等のトラブルが発 生する場合がある。 5) 予備混合等の必要性