动物药物动力学研究基本技术要求.PPT

临床前药物动力学研究 临床前药物动力学研究的基本要求 研究的目的和意义 动物药物动力学研究基本技术要求 研究的目的和意义 药物动力学(pharmacokinetics),也称药代动力学或药物代谢动力学,是近二三十年发展起来的学科,它研究药物在体内的量变过程的规律,采用数学方法定量地研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄消除的量变特征，特别是研究药物在体内房室中量变规律。 现在药物动力学研究已经是新药研究的必须项目，我国和国外的新药研究指导原则都明确的提出了新药的药物动力学研究的技术要求。 动物药物动力学研究基本技术要求 研究目的 实验动物的选择 给药途径 生物样品中药物浓度测定方法 检测方法的选择 药物动力学试验设计及其参数计算 研究目的 临床前的动物药物动力学研究的目的是使新药在临床上安全又有效,为临床安全合理用药提供参考,其研究包括药物的吸收、分布、排泄与代谢转化，给出有关药物动力学参数，为制定临床用药方案做参考 ． 给药途径 应选择拟在临床上用药的给药途径，如有特殊情况或要求未能采用临床用药的途径则应说明理由。 生物样品中药物浓度测定方法 生物样品中药物浓度测定方法在建立时应考虑主要的定量分析方法认证的分析参数,如标准曲线、回收率、灵敏度、特异性、精密度和重现性等，其方法认证有以下工作： 灵敏度 般以ng/ml或ug/ml, ng/g或ug/g生物样品作为灵敏度的单位，方法灵敏度要求能测出3－5个半衰期时的浓度，或能测出Cmax的1/100－1/10的浓度。 特异性 必须证明所检测的药物为原型药物或活性代谢产物，所检成分不应受代谢产物和内源性物质的干扰，也不得受其他药物的干扰。 线性和精密度 精密度以重复测定数次（n5）的测定的相对标准差（RSD）来表示，用日内及日间测定的相对标准差或变异系数来考察测定的重现性。日内日间的RSD应控制在10%之内，最大也不得超过15%。 标准曲线 要用生物样品按所拟订的样品处理方法制备标准曲线，每条标准曲线应在应用的浓度范围之内，选择至少5种浓度进行测定，其最低浓度要求接近测定的灵敏度。 回收率 在所测定的浓度范围内，药物自生物样品中回收试验的回收率不得低于50%－70%，而且要求能重复，回收率稳定。 检测方法的选择 根据实验室的条件，化合物的特点，可选择HPLC、TLC、GC。 药物动力学试验设计及其参数计算 三种剂量一次给药的血药浓度测定 根据药效学试验和安全有效的原则，设计三种药物剂量进行药物动力学研究，最低剂量应在有效治疗量范围，最高剂量不应产生毒性，用低剂量和高剂量的乘积开方得到中剂量，也可以用低剂量的2－3作中剂量，再以中剂量的2－3作为高剂量。所用动物和给药途径可根据药效实验来选择。 给药后采血点应合理安排，并需要足够长时间，为此，应先作预实验，摸索出3个时相点的时间分布，在进行正式试验。 最好从一只动物多次采血测定药物浓度，各时间点的血样测定完毕后，得到全部数据，制成C-T数据表，绘成C-T曲线，即可进行动物动力学参数计算。 动力学参数计算 　　动力学参数计算，最好用国内国际公认的计算程序，并应指出所用程序的名称、版本和来源。 　　进行C-T曲线拟合，应通过拟合优度评价，不同权重和模型的差异分析，选用最佳条件得到C-T拟合曲线，提出C-T曲线的数学表达式，并给出有关参数，一般给出以下药物动力学动力学参数。 　静脉给摇　C0,t1/2,t1/2β,K10,K12,K21,Vd,CL,AUC。 　血管外给药 Ka,t1/2α,t1/2β, CL, K12, K21,CMAX,Tpeak, AUC。 对非房室模型的统计矩分析　零阶矩AUC, 一阶矩MRT, 二阶矩VRT。 　对非线性动力学　提供Michalis-MenTEN表达式，参数Vm和Km。 * *