乙型肝炎治疗前瞻(张定凤).ppt

乙型肝炎治疗 前瞻 张定凤 教授 重庆医科大学病毒性肝炎研究所 重庆市肝病治疗研究中心 “指南”中总体目标 最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻病变 防止并发症 提高生活质量 抑制？还是清除？ 清除病毒的关键是清除肝内cccDNA 持续高HBV载量，乙肝肝癌的发生率最高 基线HBV DNA ≥ 104 copies/mL (n = 1376) 病毒复制水平和肝硬化发展 抗病毒治疗阶段目标 1.血清HBV DNA测不出; 2.血清HBV DNA测不出;HBeAg转换 3.血清HBV DNA测不出;HBsAg转换 4.血清HBV DNA测不出;肝内cccDNA消失 抗病毒治疗后血清转换病情仍然进展 Lam治疗组随访3.8+/-1.4年 应答者发生肝硬变肝癌等2% 未应答 10%； IFN治疗组随访6+/-2.7年 应答者发生肝硬变肝癌等5% 未应答 16% 末治者 18% Yuen报导自然转换和病情进展 乙型肝炎病毒感染及复制过程 cccDNA是病毒复发的根源 如何检测cccDNA 如何清除cccDNA 那项指标和cccDNA相平行？ 隐匿性肝炎 血清HBsAg阴性并不能说明cccDNA己清除,病情仍然不断进展. 可以发展为肝硬化及肝癌 HBsAg血清转换肝内仍可残存cccDNA HBsAg血清转换肝内仍可出现病变 cccDNA能被清除吗？ 目前没有任何直接作用于的药物,但有些核酸类似物(Lam,ADV,ETV)通过抑制病毒的转录可以降低cccDNA水平. 人体的先天免疫分子及特异性免疫细胞可以清除cccDNA,但不广易获得有效的适度的多特异性细胞免疫，低效的持续免疫应答可以引起肝损害. 采用不同作用机理的药物联合治疗可能是唯一途径。 抗病毒药物作用机理 直接抗病毒药物包括： 核酸类似物、 siRNA 核酶,反义核酸 可能作用于吸附及病毒包装的药物 中药如青蒿素， 通过免疫发挥抗病毒作用： 特异性 如治疗性疫苗,DNA疫苗 非特异性 如干扰素,细胞因子IL12,胸腺肽等 抗病毒作用靶位 逆转录酶 核酸类似物主要靶位 拉米夫定及FTC-负链延伸的终止者”。 爱德和维-抑制”引发作用”，也”抑制负链的延伸”。德洛和维的作用机理相似。 安地卡维-抑制病毒的”引发作用”及”负链延伸作用”。 克勒夫定-抑制HBV DNA”正链的合成”。 特必福定（LdT）抑制正链合成。 1.核酸类似物作用机理的意义 和抗病毒活性的关系 和联合治疗协同作用的关系 和耐药性的关系 作用靶位和抗病毒活性强度无明显关系 核酸类似物联合治疗 体外试验及鸭乙型肝炎实验治疗采用作用引物的amdoxovir和副链延伸的FTC及正链延伸的克勒夫定合用，未见明显协同作用.有人认为可在和病毒DNA聚合酶的结合点或肝细胞内磷酸脂酶的竞争作用有关. 土拨鼠实验中克勒夫定和FTC合用较单用有明显抑制病毒复制作用。而且肝内cccDNA水平明显降低，肝内感染细胞减少，停药后复发延迟。 临床治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎联合应用特必夫定和拉米夫定；拉米夫定和阿德福韦在初1-2年内均未见明显协同作用 核酸类似物耐药性机理 和药物作用机理无关，和药物的构形分类有关。 病毒学因素 病毒基因突变 细胞因素 核酸类似物分类 核酸类似物交叉耐药性 抗病毒药物耐药性出现时间 核酸类似物耐药的细胞因素 细胞膜转运功能 核酸类似物经过细胞内激酶磷酸化才能发挥抗病毒作用。细胞磷酸激酶，具有基质特异性，和细胞活性状态有关，静止期活性较低。 细胞对核酸类似物有泵出机制,MRP4和MRP5可泵出抗病毒药物包括阿德福韦和特罗福韦。 细胞酶可切断D或L核酸类似物链终止作用。 2.开放阅读框架转录mRNA的阻断 siRNA 反义核酸 核酶 以siRNA发展最快,己处于临床使用的前沿 Morrissey DV et al 做了二件有意义的改进： 1.化学修饰合成的siRNA增加稳定性 2.利用脂质体SNALP包装化学修饰siRNA,进一步提高疗效. 化学修饰siRNA 脂质体SNALP包装化学修饰siRNA 脂质体SNALP包装化学修饰siRNA注射后体内分布肝内占28.1%,脾内占8.2