utf8残留溶剂与毒性杂质.ppt

华海药业基因毒性杂质限度验证列表 18 酞嗪二酮 0.04% RP-氯沙坦钾 19 联苯溴化物 10ppm RP-氯沙坦钾 20 二甲海因 0.05% RP-氯沙坦钾 21 保护基二溴物 15ppm RP-氯沙坦钾 22 氯沙坦钾二氯物 15ppm RP-氯沙坦钾 23 二溴二甲海因 15ppm 氯沙坦钾保护基溴化物 24 联苯溴化物 10ppm 氯沙坦钾 25 联苯溴化物四氮唑 12ppm 氯沙坦钾 26 游离肼 10ppm RP-氯沙坦钾 27 叠氮酸 15ppm 氯沙坦钾 28 四丁基溴化铵 25ppm 盐酸帕罗西汀 29 叠氮酸 10ppm 厄贝沙坦 30 对甲苯磺酸异丙酯 8ppm 氯沙坦钾 31 溴离子 229ppm 艾他培南 32 对甲苯磺酸乙酯 25ppm 西酞普兰 33 氟苯 15ppm 西酞普兰 34 氯丙胺盐酸盐 120ppm 西酞普兰 35 对氟溴苯 50ppm 西酞普兰 36 甲磺酸乙酯 75ppm S-西酞普兰 华海药业基因毒性杂质限度验证列表 38 N-甲基吡咯烷酮 53ppm 厄贝沙坦 39 N，N-二甲基苯胺 2ppm 奎硫平 40 对甲苯磺酸乙酯 37.5ppm 奎那普利 41 对甲苯磺酸乙酯 150ppm 雷米普利 42 对甲苯磺酸乙酯 37.5ppm 依那普利 43 异亚丙基丙酮 100ppm 罗匹尼罗 44 间氯苯胺 15ppm 氢氯噻嗪 45 甲磺酸甲酯 2ppm 依普洛沙坦甲磺酸盐 46 甲磺酸乙酯 2ppm 依普洛沙坦甲磺酸盐 47 3-硝基-2-叔丁氧甲酰氨基苯甲酸乙酯 47ppm 坎地沙坦酯 48 2-氰基-4-溴甲基联苯 47ppm 坎地沙坦酯 49 2-[[(2-氰基联苯基)-4-基]甲基]氧基-3-硝基苯甲酸乙酯 47ppm 坎地沙坦酯 50 3-硝基邻苯二甲酸 47ppm 坎地沙坦酯 51 邻苯二胺盐酸盐 5ppm 替米沙坦 52 邻氨硝基苯 5ppm 替米沙坦 53 邻氟苯胺 5ppm 替米沙坦 54 氯沙坦钾二氯代物 15ppm RP-氯沙坦钾 55 保护基溴化物 15ppm RP-氯沙坦钾 1 背景知识介绍 3 确定毒性阈值的步骤 4 最大限度地控制杂质 2 杂质与杂质限度 基因毒性杂质 有充分的证据用于评价基因毒性的阈值 由试验数据得到毒性情况。eg. Ames检测阳性/DNA反应活性 计算PDE是否为安全的摄入量 控制在安全限度以下 基因毒性杂质不能避免？ 否 是 不采取任何措施 杂质残留是否合理？ 是 是 使用其它 物料替代 降至 合理水平 风险 可以忽略 限制使用或者拒绝申请使用 否 否 摄入量是否超过TTC？ 摄入量＞1.5ug/天，是否可行？ 是 风险可以忽略或者可以接受 是 否 否 风险评估流程 有几个结构基团被认定为具有非常高的基因毒性，它们即使被摄入低于TTC值的量也会面临非常高的基因毒性风险。 高基因毒性的致癌物包括： 黄曲霉素类 N-亚硝基物类 偶氮苯类 。。。 不能用TTC值的方法来进行评价。 需进行特殊的风险评价。 备注： 表格汇总的是杂质的每日允许摄入量（ADI）、有效药物成分每日的摄取量(API)和服药时间的关系。 纵坐标：代表有效成分API每日的摄入量，从0.1mg到3000mg 横坐标：是服药时间，分为小于等于四周，1～3个月，3～6个月，6～12个月，大于12个月。 对应的ADI依次是120μg、40μg、20μg、10μg、1.5μg。 中间的部分为杂质的含量，左右两部分相同，只是表示的浓度不同（左边是百分之一表示，右边是百万分之一表示）， 深色的阴影部分表示杂质含量在0.01%以下，浅色的阴影部分表示杂质含量在0.5%以上。 表格可以用来确定药品中基因毒性化合物的百分含量。 * 残留溶剂的研究 残留溶剂的质量研究 残留溶剂的分类 残留溶剂的限度 残留溶剂的测定 测定方法的验证 残留溶剂的计算 基因毒性杂质 残留溶剂的限度的计算 方法1：日用剂量不超过10g/day Concentration (ppm) = (1000μg/mg x PDE)/dose 方法2：日用剂量超过10g/day 根据药品实际情况直接計算计算PDE是否符合要求，若超出限度则需测定 残留溶剂的限度的计算 乙睛的允许日接触量是4.1 mg／天，因此由方法1 算出限度是410ppm；如现在日最大给药量是5.0g，制剂中含两种赋形剂，制剂中的成分和计算得到的最大残留乙睛量见下表，辅料1 符合方法1 限度，但原料、辅料2 和药物制剂不符合方法1 限度，而制剂符合方法2 规定的4.1mg／天，故符合本指导原则的建议值。 残留溶剂的限度的计算 日最大给药量5.0g，制剂中含两种赋形剂，各组分及计算得到的最大残留的乙睛最见下表，