原料药的研发技术要求.ppt

原料药的研发 主要内容 原料药的开发 原料药生产工艺案例分析及技术要求 特性鉴定案例分析及技术要求 原料药质量控制案例分析及技术要求 杂质研究的基本要求 原料药研究信息汇总表 内容 立项 路线设计 打通路线 工艺优化、特性研究 工艺放大 验证 持续改进 典型研发的缺陷信 立项 立项目标要清晰 重点 -研发要与市场相结合 -注册与专利相结合 -立项要经过详细的论证 -立项完成后要有相应的记录和报告 路线设计-文献检索 对API性质的研究---原研说明书的研究 a.FDA网站 http//:/scripts/cder/oh/docs/queryai.cfm (RLD是yes说明美国将其列为对照药) http//:/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm （输入商品名进行检索，lable information） b.网站查询 使用谷歌有哪些信誉好的足球投注网站商品名（一般第一个链接为产品网站），然后在产品网站上找prescribing information 附： .pmda.go.jp/shinyaku/shinyaku_index.html（日本） /home.htm（欧盟）----Human Medicines ---Centralised Procedure ---（A-Z LIST） 路线设计-文献检索 c.专业数据库 CA（/） Elsevier数据（/） RSC（英国皇家化学会） Wiley-Blackwell 数据库 Springer（德国斯普林格 ） d.其他专利文献信息 中国专利/（/） 欧洲专利局/ （/） 印度专利http://www.ipindia.nic.in/ ---patents---application states ※日本专利检索 /index.php（中科院图书馆网站） 路线设计-合成路线 对合成路线的研究 a.列出各条路线的优缺点、检索专利状态，为路线选择提供支持 b.好的路线具有的特征 -经济性 -绿色安全 -起始原料商业化可得，稳定可控 -中间体尽量稳定可控 c.确立反应路线之后，对反应路线进行反合成分析，了解各单元反应的机理，以便在反应过程中以及后处理过程中所出现的问题进行合理化的分析和处理 d.提交立题报告（路线选择依据） 打通路线 合成研发人员 -按设计的路线实验，拿到产品 -确定合成步骤 -晶型研究：采用小试合成样品、外购样品、从制剂中提取样品进行晶型筛选 分析人员 -前期中间体分析 -反应进程监控：快速液相色谱通用方法 -原料、中间体和成品：初步建立日常分析方法 工艺优化概况 工艺优化-起始原料 起始原料：优化工艺的起点 a.起始原料选择考虑： -是药物活性物质的重要片段 -商业化可得，至少有2~3家供应商 -反应步骤，在SM和终产品之间至少2~3步 -结构复杂的化合物将手性形成前的物料作为SM b.SM的关键质量属性： -起始原料的杂质和引入后续反应的杂质 -工艺耐受性实验的体现 -杂质去向分析图（附加于工艺流程图） -杂质去向分析表 -附杂质质量控制策略 工艺优化-中间体 中间体质量控制 -考察中间体杂质最高承受量，为制定中间体质量标准提供依据 -考察中间物料的暂存时间，为大生产时间安排提供依据 -需分析配合建立有效的中控方法 -确定产品杂质谱以及各物料的关键质量属性，建立相关的控制策略（不仅杂质的来源要确认清楚，去向也要说明） 工艺优化-工艺特性研究 杂质去向分析表 包括杂质名称、杂质类别、杂质来源、杂质去向及监控情况 杂质控制策略 包括杂质名称、结构、来源、中间体控制范围、成品中控制范围 工艺放大 注意事项： -工艺逐步放大 -根据设备状况调整，以拿到合格产品为主要目的 -放大的设备与后期验证的设备要保持一致 -关注安全风险 识别工艺 -针对放大过程中的参数偏移重新进行工艺优化 -质量风险分析更有针对性 -参数直接与生产检测仪器挂钩 -杂质分析与实际生产一致 工艺验证