血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的临床药学特征.ppt

我们可以看到它关键是有这样一个特点，它在血浆里面的浓度是比较低的，他对全身的副作用就变小了。但是，他选择性心肌浓度就高，对于心肌保护比较好一些，这在药代学特性上是非常的优点。大家可以看到雷米普利的专署性特别强，一个药插上了隐性的翅膀，有一个靶向作用的话，并不非要有一个载体，对外周影响非常小，我们想作用在哪，有一个集中作用点。 * 这张图是今天跟各位复习的最关键的图，也是我们打开ACEI和整个ARB之间不同最重要的图。我们可以看到AT1系统，整个ARB就是影响局部的AT1，就像美军打击拉登一样，就到一个房子去抓拉登。就是高度选择的。AT1只能通过一个局部来作用。我们看到ACEI，我们老是跟人辩论这个问题，总是回避这个问题，血管紧张素原到ANG2这个区间，这个危险是非常大的，出来这个ANG2本身的危害，我们可以看到对于这几种受体的作用，对于血管的收缩等等都有一定作用。我们上升到这里，包括KKS系统，包括ACE2系统，往下代谢是（英文）1-9，然后代谢成（英文）1-7，但是一个是7，一个是9，这个作用是完全相反的，这是破坏性的，这是舒缓性的。ACEI对这个途径也有作用，他通过一些内切酶，在内部转换机制中发生多肽分子片断改变，改变了作用机制。除了KKS系统还有一个系统，这个系统作为高血压的研究支持力度比较大一些，KKS这个系统当时有很多基因学专家，就在那些大牌杂志刊登，将来基因药物治高血压，是不是打一针以后，载体不断肌肉中表达这个系统，打一针可以治好高血压，基因学家就选这个系统。 * * * 其基本药理作用： 1.阻止AngⅡ的生成及其作用：ACE抑制剂阻止AngⅡ的生成，从而取消AngⅡ收缩血管、刺激醛固酮释放增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生作用，有利于高血压、心力衰竭与心血管的重构的防治。 2.保存缓激肽的活性：ACE抑制剂可减少缓激肽的灭活，从而保存缓激肽的作用。现知缓激肽能激活激肽B2受体，进而激活磷酸酯酶C（PLC），产生IP3，释放细胞内Ca2+，激活NO合酶，产生NO。细胞内Ca2+增加，也激活细胞膜上的磷酸酶A2（PLA2），诱生PGI2。NO与PGI2都有舒张血管，降低血压，抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。 3.保护血管内皮细胞：可能与抗氧化作用有关 4.抗心肌缺血与心肌保护作用：能减轻心肌缺血再灌注损伤，保护心肌对抗自由基的损伤作用。此心肌保护作用可能与激肽B2受体、PKC等有关。 5.对胰岛素敏感性的影响：能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。可能是由缓激肽介导的。 * 它的基本药理，ACEI除了组织Ang的生成，保护血管内皮细胞，保护心肌的作用，还有对胰岛素敏感性影响能增加太鸟并与高血压患者对胰岛素的敏感性。我们看他对纤溶平衡系统的作用，我们可以看到这个阻断以后，通过PAI-1系统，达到对人体影响机制。ACEI对PAI-1系统产生作用。 * 还有是高血压肾脏损伤是非常重要的，我们看从RAS系统组织和循环不一样，Ang-II是出球小动脉收缩大于入球小动脉收缩。我们看到还是把这个环节阻断，Ang-II这个途径是非常了不起。我们在肾上下的工夫多一些，可以看到这个药的全面性。 * 我们看在心衰治疗当中，比如卡维迪落（音）这个药，他在心衰全过程都可以用，这是一个优势。所以应用是比较广泛的，并且没有我们缩手缩脚的地方。这是临床应用，在心衰治疗方面的优势。 * 它对心衰的益处，这是汇聚了39除临床实验，我们看到ACEI组综合总死亡率下降24%，住院死亡率和心衰住院率联合下降35%。 * ACEI对血管性疾病患者保护非常好，我们看ACE抑制组和对照组都有很大差异，还有对脑卒中都有好处。所以，它的一些好处，由于对ARB的宣传，我们有时候就忽略了。 * 雷米普利显著降低了心血管事件和死亡的风险性。这是我们观察的从1000天到15000天。我们看对心肌梗死后的病死率，我们每个心肌梗死的人，只要血压不是太低，肯定以后都要用ACEI，都得选一种。卡托普利，雷米普利，群多普利都可以降低死亡率，但是降低最多的还是雷米普利。整个ACEI实验基本做的差不多了，ARB还在补齐这些东西，连房颤都在做，所以大家都在相继做新的临床实验。 * ACEI对左室功能不全或心梗后即有心衰症状的患者同样有效。三项大型研究(SAVE, AIRE, 和TRACE)随机将6000例急性心梗3-16天后伴有左室功能不全或心衰患者分为ACEI治疗组和安慰剂组。平均而言，ACEI可以降低高危心梗患者25%的病死率。 SAVE研究将2231例EF 40%，但无心衰症状的心梗3－16天后的患者随机分组：卡托普利组150 mg/ d和安慰剂组。 平均随访3.5年，ACEI降低所有原因病死率为19% (p=0.019)。卡托普利降低心血管疾病死亡率