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降糖药物对2 型糖尿病合并有心血管疾病患者的影响 我们都知道，2 型糖尿病患者发生微血管并发症的风险增加，同时，卒中或心肌梗死发生的 风险会较非糖尿病患者上升 2-3 倍。因此，当 2 型糖尿病患者选择降糖药物时，有一点至 关重要，那就是该药物不增加患者的心血管疾病发生的风险，最好可以改善其心血管危险因 素(CVRFs) ，并且降低心血管疾病发病率和死亡率。 本综述主要汇总了口服降糖药物(二甲双胍、磺脲类、DPP-4 抑制剂、SGLT-2 抑制剂和α- 糖苷酶抑制剂)及注射类降糖药物(GLP-1 受体激动剂和胰岛素)对 2 型糖尿病患者的 CVRFs 的作用以及心血管结局长期研究结果，以帮助我们选择适合的降糖治疗方案。 ● SAVOR-TIMI 研究中，沙格列汀组和安慰剂组的主要研究终点事件发生率和主要的次要 研究终点事件发生率相似。同时这项研究中一个预料之外的发现是沙格列汀治疗组的因心衰 所致住院率高于安慰剂组(p=0.007) ，但与死亡率的升高无关。心力衰竭发生率的升高原因 尚不清楚。但DPP-4 可以降解包括脑钠肽在内的大部分血管活性多肽，而有研究显示心衰 患者中脑钠肽水平会明显升高。关于其因心衰致住院率的升高是一个机会性发现还是与 DPP-4i 治疗有因果关系需要进一步的研究。 ● EXAMINE 研究显示，阿格列汀组和安慰剂组中主要研究终点的发生率相似。 SAVOR-TIMI 和EXAMINE 研究结果值得注意。 需要注意的是这两项研究的治疗时间都非常短。同时，不同DPP-4i 和安慰剂对糖化血红蛋 白水平影响也有所不同，组间相对差异较小(0.3-0.4%)。并且绝大部分患者同时还在接受他 汀类药物、抗血小板药物和抗高血压药物，这些都可能掩盖组间的差异。西格列汀的TECOS 研究(文章发表时 TECOS 结果尚未发布，相关结果可参见文后附录)和正在进行的利格列汀 的CAROLINA 研究将为DPP-4i 与心血管事件的关系提供更多信息。 GLP-1 受体分布于心肌细胞、肾脏、血管内皮和动脉平滑肌细胞中。而研究显示GLP-1 受 体激动剂对多项心血管危险因素和代谢综合征有益。近期正在进行的大型长期前瞻性研究将 在2015 年年底开始陆续发表, 这些研究主要旨在评估GLP-1 受体激动剂是否会影响高风 险个体的心血管结局。 作为各大2 型糖尿病治疗指南的一线治疗药物，现有的证据显示二甲双胍可能改善一些 CVRFs ，因此它对2 型糖尿病患者的心血管疾病没有不良作用。同时二甲双胍可能降低CVD 发病率和死亡率。 目前尚不清楚磺脲类药物是否与增加的CVD 风险有关。就目前来说，已知正在进行/计划中 的、可能解决这一争议的前瞻性研究只有CAROLINA(格列美脲 vs 利格列汀的心血管安全 性研究)研究。 ● 罗格列酮：由于对罗格列酮增加心血管疾病风险，尤其是心肌梗死风险的担忧，2011 年 罗格列酮在美国的临床应用受到 FDA 的限制，并从欧洲退市。而最近，FDA 重新评估了 RECORD 研究，认为罗格列酮治疗组整体心血管风险并没有升高，并基于此取消了对罗格 列酮的应用限制。但是在欧洲并没有重新上市。 ● 吡格列酮：在一项包含有 5238 名 2 型糖尿合并心血管疾病或多重危险因素患者的大型 前瞻性研究 PROactive 中，吡格列酮治疗组的全因死亡率并未增加，但是心衰的发生率增 加。另外，PROactive 研究还评估了颈动脉内中膜厚度(显示冠状动脉造影病变转归的指标) ， 其结果和一项系统性综述均显示，吡格列酮可能延缓动脉粥样化形成过程，并且降低心血管 事件。 SGLT-2i 除了可以改善胰岛素抵抗，还可以影响重要的心血管危险因素。通过抑制肾脏近端 小管中钠的重吸收，SGLT-2i 可以引起轻度的血管內容積耗損，同时降低血压4–6/1–2 mmHg。钠-葡萄糖转运协同蛋白-2 抑制剂在起始治疗后6-12 个月后，都会引起体重减轻 2.5-3.0 公斤，这一作用可以持续多达2 年的时间。在dapagliflozin、canagliflozin 和 empagliflozin 的研究中发现，患者血清LDL 脂蛋白和HDL 脂蛋白的轻微升高而两者比值 不变，同时血浆中甘油三酯一定程度上降低。由于这些血脂指标的改变都很小，它们的临床 意义尚不清楚。尿酸和钠在近端小管中协同转运。因此，所有的SGLT-2i 药物中都能观察 到0.8-1.0%的血清尿酸下降。 目前还没有评估AGIs 对心血管疾病影响的长期研究。有些研究显示，AGIs 可以降低餐后 甘油三酯的水平。但它们对空腹甘油三酯、LDL 脂蛋白和 HDL 脂蛋白水