新药研发与卡托普利.ppt

实验药理学的建立发展——现代科学技术的发展;; 新药开发与研究 1.发展与概念;3.研究现状;2.药理研究与临床疗效;新药来源;新药研究过程大致可分三步;临床前研究;临床研究;参考文献;售后调研(postmarketing urveillance);;众所周知心血管疾病已经成为威胁人类生命健康的最大敌人，而高血压病则是心血管疾病罪魁祸首 ;;;;肾素血管紧张素系统RAS;;1961年Taquini AC系统提出RAS;;;ACEI 前传;从蛇毒到ACE作为高血压治疗靶位人们早就知道蛇毒可导致低血压、休克和血容量减少而致死亡。1949年， 巴西科学Rochae Silva从巴西蝮蛇(Bothrops iararaca)蛇毒中发现了导致血管扩张的物质缓激肽(bradykinin)，但同时也发现，缓激肽在蛇毒中很快被破坏。Erdos于1962年提出假设认为，缓激肽可能是被羧肽酶所分解。1965年，Rochae Silva的博士生Sergio Ferreira发现蛇毒本身还具有增强缓激肽的作用，提示蛇毒中可能含有一种能够抑制缓激肽降解酶的物质。同年．Ferreira成功地从蛇毒中得到了这一多肽提取物．并称之为缓激肽增强因子(BPF)。6O年代，时任英格兰皇家外科学院药理学教授的John Robert Van博士(1982年诺贝尔生理和医学奖得主)活跃在高血压病理学研究领域。;蛇毒;蛇毒分类;血液循环毒素;神经毒素;酶;1949年 巴西圣保罗生物学会Rochae Silva;;;一滴毒液中的缓激肽 ——引起血管扩张，血压急骤降低、休克和血容量减少而致死亡？ ;1965年，Sergio Ferreira（Rochae Silva的博士生）发现蛇毒本身还具有增强缓激肽的作用。;;John Robert Vane教授(英格兰皇家外科学院药理学教授) Mick Bakhle教授 ;缓激肽 肺循环 作用消失; 缓激肽增强因子 BPF 肺循环血管紧张素I 抑制 血管紧张素II;同一个酶介导可被BPF抑制;Hypertension !;新的征途;Snake venom? How did that come about?;What has that to do with high blood pressure?;So you simply give people with high blood pressure BPF?;So what happened next?;;What was the enzyme?;How did they design the drug?;;;;;;;The next is more interesting…;基于结构的药物设计促成的首个口服ACE抑制剂诞生; Cushman在《生物化学杂志》上看到Byers和Wolfenden发表的一篇关于新型羧肽酶Ａ抑制剂苄基琥珀酸的文章，这篇文章使cushman看到ACE抑制剂研发的曙光，于是他请来Ondetti一块讨论，试图从活性结构相对明确的羧基肽酶及其抑制剂中寻找突破口。;　 ACE的活性中心与羧肽酶A颇为相似，均包括Zn离子的核酸外切酶，不同之处是ACE 切掉的是一个二肽残基，而羧肽酶A切掉的是单个氨基酸。 ACE抑制剂结构 ACE活性中心; 根据苄基琥珀酸与羧肽酶A活性部位的结合特点 推测琥珀酰羧基与活化中心Zn离子的结合可能起关键作用; 羧肽酶A;琥珀酰-L-脯氨酸;卡托普利; 卡托普利于1977年全面进行临床研究，1981年顺利获得FDA上市批准，其商品名为开普通，成为首个上市的ACE抑制剂，开创了一个全新的高血压治疗药物。;ACEI的药理作用及机制;atherosclerosis;;Effects;Effects;Effects;Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:997?1008; Dahl?f B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37?S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:1605?1612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19?S24; Booz GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3:125?130; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Di