延胡索乙素对映体对小鼠CYP450酶诱导和抑制作用研究-浙江大学学报.PDF

第４０卷　第１期 浙 江 大 学 学报 （医学 版 ） Ｖｏｌ４０　Ｎｏ１ 　 ２０１１年 ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＺＨＥＪＩＡＮＧＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ（ＭＥＤＩＣＡＬＳＣＩＥＮＣＥＳ） 　 ２０１１ ｈｔｔｐ： ｗｗｗ．ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ／ｍｅｄ ＤＯＩ：１０．３７８５／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８９２９２．２０１１．０１．００７ ∥ 延胡索乙素对映体对小鼠ＣＹＰ４５０酶 诱导和抑制作用研究 赵　鸣，李丽萍，沈　剑，蒋惠娣 （浙江大学药学院药物分析和药物代谢研究室，浙江杭州３１００５８） ［摘　要］　目的：考察延胡索乙素（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐａｌｍａｔｉｎｅ，ＴＨＰ）对映体对小鼠肝脏主要ＣＹＰ４５０酶的 体外抑制及体内诱导作用，从而预测其在临床上可能发生的代谢性药物相互作用，为临床合理用药 提供科学依据。方法：以探针底物法，考察左旋延胡索乙素［（－）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐａｌｍａｔｉｎｅ，（－）ＴＨＰ］ 和右旋延胡索乙素［（＋）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐａｌｍａｔｉｎｅ，（＋）ＴＨＰ］体外对小鼠肝微粒体主要 相代谢酶 Ⅰ ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ、ＣＹＰ２Ｄ２２、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ１１活性的影响；采用微粒体体外孵育“鸡尾酒”法 （ｃｏｃｋｔａｉｌ法），考察小鼠经高、低剂量（－）ＴＨＰ和（＋）ＴＨＰ（２４０ｍｇ／ｋｇ和６０ｍｇ／ｋｇ）连续灌胃７ｄ 后，其肝微粒体中主要Ｉ相代谢酶活性的变化，以评价（－）ＴＨＰ和（＋）ＴＨＰ对小鼠肝微粒体主要 ＣＹＰ４５０酶是否具诱导作用。结果：（－）ＴＨＰ和（＋）ＴＨＰ体外对小鼠肝微粒体主要的ＣＹＰ４５０Ｉ 相代谢酶的抑制作用均不强，（＋）ＴＨＰ对ＣＹＰ２Ｃ抑制的ＩＣ 为４３．８９ ｍｏｌ／Ｌ，两者对本研究考察 ５０ μ 的其它ＣＹＰ亚型的ＩＣ均大于１００ ｍｏｌ／Ｌ；与溶剂处理组比较，小鼠经６０ｍｇ／ｋｇ和２４０ｍｇ／ｋｇ的 ５０ μ （－）ＴＨＰ处理后，ＣＹＰ１Ａ２活性分别增加了６８．７％和７３．０％（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１），经２４０ｍｇ／ｋｇ 的（－）ＴＨＰ处理后，小鼠ＣＹＰ２Ｃ３７活性增加了８０．４％ （Ｐ＜０．０５），（－）ＴＨＰ对其余ＣＹＰ亚型活 性未显示明显影响；（＋）ＴＨＰ对本研究考察的所有 ＣＹＰ亚型均未显示明显影响。结论：（－） ＴＨＰ和（＋）ＴＨＰ体外对小鼠肝微粒体ＣＹＰ主要亚型的抑制作用较弱；（－）ＴＨＰ对小鼠肝微粒体 ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ３７仅显示微弱的诱导作用，（＋）ＴＨＰ对小鼠肝微粒体主要ＣＹＰ４５０酶亚型无明显 诱导作用。 ［关键词］　延胡索乙素／药理学；延胡索乙素／投药和剂量；微粒体，肝／酶学；细胞色素Ｐ４５０酶 系统／代谢；细胞色素Ｐ４５０酶系统／药物作用；酶诱导；细胞，培养的 ［中图分类号］　Ｒ９６　　［文献标志码］　Ａ　　［文章编号］　１００８９２９２（２０１１）０１００３３０７ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙａｎｄｉｎｄｕｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆ（－）ａｎｄ（＋）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐａｌｍａｔｉｎｅ ｏｎＣＹＰ４５０ｉｎｍｉｃｅ ＺＨＡＯＭｉｎｇ，ＬＩＬｉｐｉｎｇ，ＳＨＥＮＪｉａｎ，ＪＩＡＮＧＨｕｉｄｉ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｎａｌｙｓｉｓａｎｄＤｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１００５８，Ｃｈｉｎａ） ［ Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｖｅａｎｄｉｎｄｕｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｆ（－）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐａｌｍａｔｉｎｅ （ＴＨＰ）ａｎｄ（＋）ＴＨＰｏｎｍａｉｎＣＹＰ４５０ｉｓｏｆｏｒｍｓｉｎｍｏｕｓｅｌｉｖｅｒｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｈｅｉｎｖｉｔｒｏ