氯霉素第十六章抗生素.PPT

一、抗生素的概况 一、抗生素的概况 一、抗生素的概况 抗菌药物的作用机制 抗菌药物的作用机制 抗菌药物的作用机制 抗菌药物的作用机制 抗菌药物的作用机制 细菌耐药的生物化学机制 二、一些重要抗生素的化学和医疗特性 二、一些重要抗生素的化学和医疗特性 二、一些重要抗生素的化学和医疗特性 二、一些重要抗生素的化学和医疗特性 三、抗肿瘤抗生素的探索 三、抗肿瘤抗生素的探索 * Company LOGO 授课教师：艾永兴 动物生物技术系 吉林大学畜牧兽医学院 Email:yongxingai@163.com (一)抗生素的定义 定义 抗生素(antibiotics)是微生物在代谢过程中产生的，在低浓度下就能抑制它种微生物的生长和活动，甚至杀死他种微生物的化学物质。 来源 微生物 作用 抗菌 来源的扩充 不仅限于微生物，动、植物产生的代谢物，甚至包括用化学方法合成或半合成的化合物 性能的扩充 不仅抗细菌物质，某些抗原虫、抗病毒、抗细菌、抗藻类、抗寄生虫以及杀虫除草等的物质。 (二)拮抗作用与抗生素的发现 1929年，Flemming发现青霉素(penicillin),40年代初期投入工业生产。 1935年，德国学者Domagk发现和报道了红色有机染料“百浪多息（prontosil）”对链球菌感染的小鼠具有治疗的保护作用，后为法国学者Tréfoüels证明其在体内水解为氨苯磺胺，从而开始了化学合成抗生素的时代。 1943年，Waksman得到的链霉素,对结核杆菌有明显的抑制作用 (三)抗生素的抗菌性能 各种抗生素的抗菌效果，多数呈抑菌作用，少数具杀菌作用或溶菌作用。 抗生素特点 1.选择性作用 一种抗生素只对一定种类的微生物有抗菌作用，即所谓抗菌谱。青霉素-革兰氏阳性菌、多粘菌素-革兰氏阴性菌、氯霉素-广谱抗菌 2.选择性毒力 3.引起细菌的耐药性 (一)干扰细菌细胞壁的合成 万古霉素：阻抑了GlcNAc和MurNAc五肽聚合物与五个Gly联结形成十肽聚合物，或阻止了十肽聚合物运至细胞膜外与相应的受体结合。 β－内酰胺类抗生素与细胞膜上的肽聚糖合成酶－－青霉素结合蛋白相结合，表现为抑制转肽酶的转肽作用，阻止了GlcNAc和MurNAc十肽聚合物的交叉联结，阻碍了肽聚糖的最终合成，导致细菌细胞壁的缺失。G+菌水内渗膨胀变形成，溶解死亡。 (二)损伤细菌细胞膜及其功能 多肽类抗生素（多粘菌素类）：具有表面活性作用，能选择性地与细胞膜内磷脂相结合； 多烯类抗生素（两性霉素B、制霉菌素）：与细胞膜上的固醇类物质结合； 吡咯类抗菌药则能抑制固醇类物质的合成。 从而使细胞膜的通透性增加，细胞体内重要成分渗漏出膜外，导致细胞死亡。 (三)影响细菌体内生命物质的合成 1.抑制细菌核酸的合成 （1）影响细菌叶酸代谢 磺胺类　　∥→　二氢叶酸合成酶 甲氧苄啶　∥→　二氢叶酸还原酶 对氨基水杨酸竞争结合二氢叶酸合成酶，抑制结核杆菌的生长和繁殖。 妨碍叶酸代谢，导致核酸与 核蛋白合成受到影响。 (三)影响细菌体内生命物质的合成 1.抑制细菌核酸的合成 （2）抑制核酸的合成 喹诺酮类　　∥→　DNA拓扑异构酶Ⅱ 利福霉素　　∥→　依赖DNA的RNA聚合酶 放线菌素、丝裂霉素等能结合DNA，使DNA失去模板功能，从而抑制它的复制和转录。 (三)影响细菌体内生命物质的合成 2.抑制细菌蛋白质的合成 （1）影响核糖体循环多个环节 链霉素、庆大霉素等氨基糖苷类抗生素： 阻止30S亚基与70S蛋白质合成始动复合物的形成，也能阻止释放因子进入30S亚基A位致使已合成的蛋白质不能释放，还能使tRNA翻译mRNA密码时出现错译，产生不正常无活性的肽链，因而具有杀菌作用。 四环素类：与30S亚基结合，阻止氨基酰tRNA在30S亚基A位的结合。 氯霉素、林可霉素及大环内酯类（红霉素、螺旋霉素）： 与50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶和移位酶的活性，阻止肽链的形成和延长，引起细菌蛋白质合成受阻而起到抑菌作用。 （2）抑制氨酰－tRNA的形成（吲哚霉素） (三)细菌耐药的生物化学机制 1.耐药菌产生了导致抗生素失效的酶 （1）β－内酰胺酶 （2）氯霉素乙酰基转移酶（CAT） （3）磷酸化的（磷酸转移酶）→-NH2 　　腺苷酰化（腺苷酰转移酶）→-NH2 　　N－乙酰化（乙酰基转移酶）→-OH 2.耐药菌改变对抗生素敏感部位 3.耐药菌降低细胞对抗生素的透过能力 (1)突变膜孔蛋白 (2)主动泵出 氨基糖苷（氨基环醇类） (一)青霉素(penicillin) 氨苄青霉素(Ampicillin) (二)链霉素 (三)氨基环醇类抗生素 1.新霉素 2.卡那霉素 3.庆大霉素 (四)氯霉素 (五)四环素族抗生素 1.四环素 2.土霉素 3.金霉素 抗肿瘤药的研究