流感病毒A型核酸内切酶与羟基嘧啶酮衍生物识别的分子动力学模拟.PDF

第 32 卷 第 8 期 计算机与应用化学 Vol.32, No.8 2015 年 8 月 28 日 Computers and Applied Chemistry August 28, 2015 流感病毒 A 型核酸内切酶与羟基嘧啶酮 衍生物识别的分子动力学模拟 1 1 1 1,2* 1* 杜文义，梁立 ，刘嵬 ，左柯 ，胡建平 ，苟小军 (1. 成都大学药食同源植物资源开发重点实验室，四川，成都，610106; 2. 乐山师范学院化学学院, 四川，乐山，614004) 摘要：流感病毒A 型核酸内切酶(Influenza A Endonuclease, IAE) 是目前抗流感新药物研发的重要靶标。本文对 IAE 单体及其与 羟基嘧啶酮衍生物(Hydroxy pyrimidine-ketone derivatives, HPD) 抑制剂的复合物分别进行了 2.1 ns 的分子动力学模拟。从能量角 度详细分析了 IAE 与 HPD 识别的关键残基，并对 IAE-HPD 复合物和 IAE 单体进行了成簇和自由能曲面计算，得到了 HPD 结 合导致 IAE 的构象变化，主要是 H41~Y48 段 α螺旋的去螺旋化以及 H41 等氨基酸残基的空间结构变化。优化后的结合模式表 明，HPD 与 IAE 识别主要是依靠一个双金属螯合的作用力以及周围残基的范德华相互作用力。模拟结果对于更深入理解 IAE 的结构特点以及与HPD 的分子识别机制具有指导意义，为后续基于结构的抗流感病毒药物设计具有参考作用。 关键词：流感病毒 A 型核酸内切酶；分子动力学模拟；自由能曲面；成簇分析；分子识别 中图分类号：R914.2 文献标识码：A 文章编号：1001-4160(2015)08-926-932 DOI: 10.11719/com.app.che 1 引言 基的 N 端，可以使聚合酶复合体捕获宿主细胞 mRNA 并 被流感病毒聚合酶内切酶切割，以用于病毒 mRNA 的转 流感病毒是一种造成人、狗、猪及禽类等患流行性 录。实验文献[12]表明，IAE 是以 RNA 或 ssDNA 为底物， 感冒的 RNA 病毒，并引起传染性呼吸道疾病。从 17 世 2+ 并且在 Mn 作用下可以发挥较强的内切酶作用，因此抑 纪在美国发现流感病毒以来，每年有上百万的人受到流 制 IAE 的活性可以有效抑制流感病毒的复制和转录。 [1-2] 感病毒感染 。在分类学上，流感病毒属于正粘病毒科， 最近，Sagong 等人[13]用X-ray 衍射方法解析出了 IAE 可造成急性上呼吸道感染，并借助空气传播，在世界各 与 羟 基 嘧 啶 酮 衍 生 物 （ Hydroxy pyrimidine-ketone 地经常会有周期性的大流行。人流感病毒分为 A( 甲) 、 derivatives, H