gpr119受体激动剂gsk1292263对糖尿病的作用及机制探讨 @@.pdfVIP

作用及机制探讨 高伟1张绍维2 (1．吉林大学第一医院内分泌科，吉林长春130021；2．解放军第202医院内分泌科，辽宁 沈阳110000) [摘要】 目的：研究GPRll9受体激动剂GSKl292263对糖尿病大鼠的影响及其作用机制。方法： SD大鼠随机取20只作为正常对照组(N组)，糖尿病建模成功后，随机分为糖尿病组(S组)、糖尿 病治疗组(S+G组)。糖尿病治疗组给予GSKl292263连续灌胃12周，每2周称重1次，根据体重调 整给药量。正常对照组和糖尿病模型组大鼠给予生理盐水灌胃。12周后观察3组大鼠体重、空腹血糖、 空腹胰岛素的变化。免疫组化法检测胰腺组织中胰岛细胞及胰岛素分泌情况。Western．Blot检测胰腺 组织中增殖细胞核抗原(PCNA)蛋白表达水平。结果：12周后，S组与S+G组体重差异无统计学意义， 2组体重均明显低于N组体重。s+G组FPG和F1NS低于s组，组间比较差异有统计学意义。s+G组 FPG高于N组，组间比较差异有统计学意义，FINS高于N组，组间差异无统计学意义。S+G组大鼠 胰腺组织受损情况轻于s组，胰岛素分泌量较s组增加，但低于同时段N组。s+G组的PCNA蛋白 表达较同时间点S组高。结论：GPRll9受体激动剂GSKl292263能够有效降低大鼠体内血糖水平， 通过提高胰腺组织PCNA表达水平，减少胰腺组织损害。 【关键词]GSKl292263；G蛋白偶联受体119；糖尿病 中图分类号：R587文献标识码：A文章编号：2095—5200(2016)01—064—03 D01：10．11876／mjmt201601021 糖尿病分1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病 的分泌，是新一代治疗2型糖尿病药物靶点㈣。多 及其他特殊类型糖尿病。1型糖尿病是一种自体免疫 家跨国制药企业致力于将GPRll9激动剂研制成小 疾病，患者免疫系统攻击并杀死自身分泌胰岛素的胰 分子药物，部分已经进入临床研究。本研究旨在探究 betacells)，导致胰岛素分泌不 GPRl 脏13细胞(pancreatic 足。1型糖尿病多发生于青少年，因胰岛素分泌缺乏， 对其作用机制做进一步探讨。 依赖补充外源性胰岛素维持生命…。2型糖尿病呈显 著异质性，占糖尿病患者比例约为90％…。目前认为， 1材料与方法 2型糖尿病发病原因是胰岛素抵抗(主要表现为高胰 1．1 实验大鼠模型建立及分组 岛素血症，葡萄糖利用率降低)和胰岛素分泌不足合 并存在，其表现不均一，有的以胰岛素抵抗为主伴有 为正常对照组(N组)，正常喂养。其余采用高糖高 胰岛素分泌不足，有的则是胰岛素分泌不足伴有或不 脂饲料喂养，腹腔注射链脲佐菌素造模，取尾血测 伴有胰岛素抵抗p卅。 定空腹血糖，以空腹血糖≥16．7mmol／L为造模成功。 剔除造模失败大鼠，对造模成功的随机分为糖尿病组 研究发现，部分G蛋白偶联受体(Gpro—tein— (S组)、糖尿病治疗组(S+G组)。 coupledreceptors，GPCRs)对胰岛B细胞有刺激效应， 它们在胰岛B细胞中有高水平表达。6]，其中G蛋 1．2给药及观察指标 白偶联受体119(GPRl19)是近年发现的治疗糖尿病 3组均给以充足的食料和洁净饮水，糖尿病治疗 重要靶标[7]。GPRll9与激动剂结合后，通过cAMP 信号转导途径，促进葡萄糖依赖性胰岛素和肠肽激素 重1次，根据体重调整给药量。正常对照组和糖尿病 基金项目：辽宁省自然科学基金优秀人才培育计划项目，编号2014020105。 作者简介：高伟，本科，主治医师，研究方向：内分泌疾病临床，Email：gaowei—weiml63．com。 通讯作者：张绍维，硕士，主任医师，研究方向：内分泌疾病。 万方数据 模型组大鼠给予生理盐水灌胃，整个实验过程中无动 物死亡。12周后测量3组大鼠体重、空腹血糖(FPG)、 空腹胰岛素(FINSo取3组大鼠胰尾