布洛芬制备方法总结.doc

查阅文献写布洛芬的介绍包括：（1）布洛芬的分子式，结构，背景，药效等信息 布洛芬的合成路线的介绍，从最早的开始介绍依次到现在的。然后仔细的介绍现在最常用的一两种合成布洛芬的方法。 总体分析整篇 参考文献 1、缩水甘油酸脂法: 英BOost公司1968年报道了利用Dazrens反应通过缩水甘油酸醋(111)的合成方法巨`,。自 异丁苯(I)开始,经五步反应得到布洛芬(反应式1)。 各步收率都较高,对异丁苯总收率约48多(其中乙酞化收率均以90外计)。此法使布洛芬首先 实现了生产,供应了市场。据称,近年来Boost公司设计投产的年产数百吨布洛芬的自动化工 厂采用的也是此法〔5,。 然而,此法需要五步反应,操作是繁复的。Dazrens缩合使用易燃易爆的金属钠;氧化反 应使用昂贵的硝酸银,都是此法的主要缺点(本文作者等对此法曾进行过探索性试验)。 2、格氏反应合成法 (一)氮代醚法: BruzziGiogro等,以氯代甲乙醚的格氏试剂与苯乙酮加成,加成物不分离,直接水解, 再氧化得布洛芬(反应式14)。只需三步反应,总收率可有65外(国内有一氯甲醚生产,可代替 氯代甲乙醚)。 此法的缺点是卤代丙酮是刺激性液体。 (三)丙酮酸法: Nihcolosn等〔,6a1利用丙酮酸盐的格氏试剂反应,通过a一经基丙酸(议),再失水、氢化得布 洛芬(反应式16)。此法三步反应,较为简单。也可由丙酮酸醋进行格氏加成 (四)卤代丙酸法: 英国Boost公司还报道〔27al了用a一卤代丙酸盐的格氏试剂缩合,直接得到布洛芬(反应式 17)。仅二步反应。国内南通第二制药厂将此法用于蔡普生合成仁2sj,格氏缩合收率41.9汤。 也有报道用卤代丙酸醋进行格氏缩合〔21切,产生的醋则需再行水解引向布洛芬。 3、二氯卡宾法 CHC13在相转移催化剂,如TEBA的作用下形成二氯卡宾:CC12,它在碱水溶液中较易地 与苯乙酮反应〔2,气。〕生成a一经基酸(玫),收率65多,再还原得布洛芬(反应式13)。此法只需三步反应,操作简单,总收率可达53形。用HBr3代替CHC13也可得较好结果 4、氰乙酸乙酯法 黑野昌庸等以氰乙酸乙酷与异丁苯乙酮在温和条件即可缩合(DarZens缩合则需强碱 催化剂和严格无水条件),再经氧化、水解、开环等引向布洛芬(反应式9)。此法虽仍需五步反 应,但操作方便,各步收率也高,便于实现生产。龟田哲谷等〔201用此法合成蔡普生,可有 46.5外的总收率(以召一甲氧基蔡计)。 XH也可水解成对应的酞胺,再开环、水解、氧化为布洛芬〔’,〕(反应式10)。 5、几个早期方法的改进 (一)氮甲基化一睛化法: 此法原是英国Boofs公司早期报道的方法合成的困难主要在于异丁苯乙酸上α一甲基 的引入。SabatiniMassim。应用硫酸二甲酷为甲基化剂,直接在异丁苯乙睛(X)上引α- 甲基,再水解得布洛芬(反应式6)。收率84%。其他氯甲基化、睛化二步都易操作,收率高。 三步总收率可达70%。终使此法重又成为可取的合成方法。使用毒物氰化钠和硫酸二甲酷, 仍是此法生产时需要注意的。氯甲基化也可用HCHO/HCI一AcOH一H3PO`作为试剂 6、氧化法 4-异丁基苯乙酮(11)的制备:石油醚和无水三氯化15 (AlCb)混合搅拌后降温,温度控制在低于-25°C,再加入异丁基苯,保持温度低于-15°C。滴加乙酰氯,混合酰化4h。反应液滴入:iO%HCr溶液,控制温度低于5°C,混匀0.5h后,停止搅拌放置分层。上层油层为粗酮,分去水层后,加水洗漆油展^pH中性。减fli蒸i留回收石油醚后,再收集13(rC/2kPa馆分,得化合物II。收率98%。3-(4-异丁苯基)-2,3环氧丁酸异丙酷(in)的制备:将异丙醇钠 拌,保持温度在15°C上下,将化合物II与氯乙酸异丙醋的混匀物缓慢加入,保持20-25°C,反应6h后,将温度提升到75X:,再进行Ih的回流反应。得化合物II丨。3-(4-异丁苯基)-2,3环氧丁酸钠(IV)的制备:用冰水将化物冷却,使其温度下降9151:,缓慢滴加30%的碱液,保持温度在25°C以揽拌水解4h后,常H(蒸馈后再减正蒸馆,将醇蒸出。加入热水,+7(rC^勾Ih。得化六物IV 02-(4- r笨银)-内酵(V)的制备:慢慢滴加盐酸溶液T?化合物iV中,保持温度在55°C,滴加盐酸到物料温度超过loor,丨1流反应311/17,?? 5(rc,停搅件放置2h,分丨除去有机K丨,减丨R蒸棉,收架12(M28T:/2kPa饱分,即得化合物V,收率77-80%。 布洛芬(ibuprofen)的制备:将卒格酸钠溶解在水屮,搅作个.`yii个溶解,降14山东大学硕士学位论文温至常温后,慢慢滴入98%浓硫酸,搅拌均匀后配置成氧化反应液。接着用冰水冷却至温