缺血性脑损伤中的自噬——研究进展与挑战.PDFVIP

中国科学: 生命科学 2014 年 第44 卷 第4 期: 379 ~ 386 SCIENTIA SINICA Vitae SCIENCE CHINA PRESS 评 述 中国知名大学及研究院所专栏 浙江大学专辑 缺血性脑损伤中的自噬—研究进展与挑战 张翔南, 陈忠* 浙江大学医学部药理学系, 卫生部医学神经生物学重点实验室, 杭州 310058 * 联系人, E-mail: chenzhong@ 收稿日期: 2014-02-10; 接受日期: 2014-03-13 国家自然科学基金重点项目(批准号:和国家自然科学基金(批准号:资助 doi: 10.1360/052014-45 摘要 缺血性脑卒中是一类难治性疾病, 细胞自噬可能参与其中, 该领域的研究逐渐受到重 关键词 视. 本文综述了缺血性脑损伤过程中自噬相关的研究进展, 概述了自噬发生的信号通路, 列举 缺血性脑卒中 神经保护 了在缺血性脑损伤情况下诱发自噬的关键因素, 并结合本实验室开展的工作, 阐述了自噬在缺 自噬 血性脑损伤中的作用以及线粒体自噬在该过程中的潜在意义. 最后, 对该研究领域存在的问题 线粒体自噬 和新的发展方向提出了一些观点, 希望能为病理学、药理学和治疗学相关研究提供新思路. 脑卒中是一类重要的中枢神经系统疾病, 是当 autophagy)和大自噬(macroautophagy). 其中大自噬指 今人类社会面临的第三大致死疾病和第一大致残疾 细胞首先在需要降解的内容物周围形成一个双层膜 病. 缺血性脑卒中, 又称缺血性脑损伤, 是脑卒中的 结构的自噬体(autophagosome), 自噬体与内含体 主要类型. 该疾病通常由脑内动脉栓塞造成局部供 (endosome)结合后进而与溶酶体(lysosome)结合形成 血障碍引起. 缺血性脑损伤目前尚无有效治疗手段, 自噬溶酶体(autolysosome). 利用溶酶体酶消化降解 经过美国食品和药品管理局(Food And Drug Admin- 自噬内容物, 从而达到能量和物质的循环利用. 一般 istration, FDA)批准的临床用于缺血性脑损伤的治疗 文献中, 包括本文中所指的自噬通常为大自噬. 自噬 药物仅有纤维组织酶原激活剂(tissue plasmagen 对于维持细胞正常功能有着非常重要的意义. 自噬 activator, tPA)一种, 因此缺血性脑损伤的防治显得 相关基因 Atg5 (autophagy gene 5) 敲除可导致小鼠 尤为紧迫. 缺血性脑损伤的病理机制复杂, 包括神经 (Mus musculus) 自噬功能不全而于出生后数小时内死 兴奋性毒性、血管内皮细胞损伤、胶质细胞激活、脑 亡[1]. 自噬还与泛素-蛋白酶体途径共同组成了细胞 内炎症和胶质疤痕形成等多种分子、细胞事件. 这些 的蛋白降解机制, 对降解细胞内累积的蛋白聚集物 病理生理事件在疾病的不同阶段发挥了不同的作用, 发挥重要作用. 此外, 自噬的其他功能也逐步被揭示. 这为缺血性脑卒中的药物治疗带来极大的困难.