组蛋白密码.ppt

组蛋白甲基化修饰的研究进展 1 组蛋白及其组蛋白密码 2 组蛋白甲基化及组蛋白甲基化酶 3 SET结构域 4 组蛋白去甲基化及组蛋白去甲基化酶 5 组蛋白甲基化与组蛋白乙酰化及DNA甲基化 的联系 1 组蛋白及其组蛋白密码 在真核生物中，核小体是染色质的基本结构单位，是由DNA和组蛋白共同构成。组蛋白分子分为H1、H2A、H2B、H3和H4等5种。核心组蛋白是由H2A、H2B、H3、H4各2个分子形成的八聚体，与其上缠绕的146 bp DNA双螺旋分子构成了核小体的核心颗粒，核小体的核心颗粒之间再由约60个碱基对DNA和组蛋白H1连接起来形成串珠样结构。 组蛋白富含带正电荷的精氨酸和赖氨酸，可以与带有负电荷的DNA分子紧密结合。每个核心组蛋白由一个球形结构域和暴露在核小体表面的N端尾区组成，其N端氨基末端会发生多种共价修饰，包括磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化、糖基化、碳基化等，这些修饰可能通过2种机制影响染色体的结构与功能。 首先，这些修饰几乎都能改变组蛋白的电荷，因此改变了组蛋白与DNA结合的特性；其次，这些修饰能够产生蛋白识别模块的结合表面，因此能募集专一蛋白复合物到它们的表面起作用。组蛋白翻译完成后，其氨基未端发生的这些修饰方式共同构成了“组蛋白密码”(histonecode)n-21，即在一个或多个组蛋白氨基未端的多种修饰状态，可以互相联合或依次地被特定的蛋白(酶)或其他复合体等识别、结合，为发动或阻遏基因转录的染色质相关蛋白提供结合位点。 2 组蛋白甲基化及组蛋白甲基化酶 组蛋白甲基化是表观遗传修饰方式中的一种，参与基因转录调控，通常发生在H3和H4组蛋白N端精氨酸或者赖氨酸残基上的甲基化，由组蛋白甲基转移酶催化，该酶分为组蛋白赖氨酸甲基转移酶(HKMT)、组蛋白精氨酸甲基转移酶(HRMT)2个家族。 3 SET结构域 多数蛋白甲基转移酶都包含有SET结构域。SET结构域是进化的保守序列，最初发现于果蝇的3个调节因子Su(var)3～9、E(z)和Trithorax羧基末端均发现有一个长约130氨基酸共同的序列，故取首字母将该序列命名为SET结构域。含有SET结构域的蛋白主要功能是调节基因活性，但具体机制还不甚明确。一些植物中含有SET结构域蛋白的相关研究发现这些蛋白控制着组蛋白甲基转移酶类的活性，提示SET结构域可能是甲基转移酶类的重要组成部分。 4 组蛋白去甲基化及组蛋白去甲基化酶 多年以来，组蛋白甲基化作用被认为是不可逆的，然而有研究显示有一种酶即Jumonji domaincontaining(JmjC)组蛋白去甲基化酶可以催化组蛋白中赖氨酸和精氨酸单、双甲基化的去甲基化，而三甲基化似乎不能被去甲基化，因此目前暂时认为三甲基化可能是真正永久不可逆的。组蛋白去甲基化酶的发现大大丰富了组蛋白修饰的复杂性。该类酶主要包括肽基精氨酸脱亚胺酶4(PAD4)和赖氨酸特异性去甲基化酶I(LSDl)等。 5 组蛋白甲基化与组蛋白乙酰化及 DNA甲基化的联系 组蛋白甲基化并非孤立，它与DNA甲基化及组蛋白乙酰化之间是相互联系的。对真菌、植物和哺乳动物的研究结果表明，H3K9甲基化可能是指导DNA甲基化的一种常规信号。另外H3K9乙酰化、H3K4甲基化是基因表达活跃的标志，大量H3K9和H3K27的单、双、三甲基化出现是转录抑制相关的组蛋白甲基化的标志，H3K9的三甲基化和异染色质的高度紧密的结构相关，H3K9双甲基化和常染色体的沉默相关，H3K27则与雌性哺乳动物的X染色体失活相关。 关于组蛋自修饰与DNA甲基化之间的相互作用，目前有以下几种推测：甲基化的CpG连接蛋白(MBD)募集组蛋白去乙酰化酶复合物，使得组蛋白尾端便于被HMTs甲基化；染色体上，组蛋白被高度乙酰化，含有MBD的HMTs可直接结合组蛋白并将其甲基化；甲基化的组蛋白尾端可募集DNMTs，导致DNA甲基化，使基因长期沉默。 * * *