第三章化学结构与药物代谢48.pptVIP

?第三章 化学结构与药物代谢(Chemical Structure and Metabolism) 学习要求： 第三章 化学结构与药物代谢第一节 概述 药物代谢： 药物代谢历程： Ⅰ相生物转化 Ⅱ相生物转化 排泄 ? 第二节 药物代谢的酶（Enzymes for Drug Metabolism） 参与Ⅰ相生物转化的酶类：主要是氧化—还原酶和水解酶。 CPY-450酶系是一组酶的总称 同工酶 CPY-450酶系组成 亚型酶 命名：CYP ——代表CYP-450 不同基因 CPY1A4 , CYP2B6， 家族成员 亚家族 CYP-450参与药物代谢的过程： 氧化型的CYP-450（Ⅰ）与药物结合成复合物（Ⅱ） NADPH-细胞色素C还原酶提供一个电子到氧化型复合物（Ⅱ），形成还原型复合物（Ⅲ） （Ⅲ）再与分子氧形成复合物（Ⅳ） 再一次由NADPH-细胞色素C还原酶提供一个电子，选择性地解离成过氧化物负离子（Ⅴ） 再失去一个氧负离子，形成活化氧CYP-450药物复合物（Ⅵ） 活化氧，高度缺电子，为强氧化剂，氧化复合物中的药物（RH→ROH），CYP-450从复合物中分出，回复为氧化型 一、细胞色素P-450酶系（CYP-450，氧化-还原酶系） CYP-450催化的反应类型： 人的不同亚型CYP在药物代谢中的作用P43表3-1 第三章 化学结构与药物代谢 第二节 药物代谢的酶二、还原酶系 参与还原反应的酶系：主要是一些氧化-还原酶系，如 CYP-450——催化偶氮、羟胺、硝基化合物还原成伯胺（见前页） 醛—酮还原酶——双功能酶，能催化醛、酮还原成醇，也能催化醇氧化成醛、酮。代谢过程需要NADPH或NADH作为辅酶参与。 例CH3CH2OH + NAD+—— CH3CHO + NADH + H+ 谷光甘肽还原酶、醌还原酶 第三章 化学结构与药物代谢 第二节 药物代谢的酶三、过氧化物酶和其它单加氧酶 过氧化物酶：以过氧化物作为氧的来源，主要是对杂原子（N、S）进行氧化（N-脱烃）； 单加氧酶：CYP-450单加氧酶； 黄素单加氧酶（FMO）对杂原子（N、S）进行氧化（N、S的氧化物） 多巴胺β—羟化酶 第三章 化学结构与药物代谢第二节 药物代谢的酶四、水解酶 水解酶： 非特定催化水解羧酸酯类和酰胺类药物。 水解酶主要存在部位：血浆、肝、肠、肾，药物水解主要发生在血浆、肝和肠这些部位。 另：组织中也含有水解酶，会使药物水解。 酯水解酶： 水解特定类的药物，包括酯酶、胆碱酯酶、丝氨酸内肽酯酶。 第三章 化学结构与药物代谢第三节 第Ⅰ相的生物转化 Ⅰ相的生物转化类型： 一、氧化反应 氧化反应：在细胞色素P-450酶系（CYP-450），单加氧酶、过氧化酶催化下，药物发生的包括失电子、氧化、脱氢等代谢反应。 下面来讨论易发生氧化反应的药物结构类型。 第三章 化学结构与药物代谢第三节 第Ⅰ相的生物转化一、氧化反应 （一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化 1、含芳环药物的氧化代谢 （1）反应历程： 质子催化 重排成酚 环氧化物酶 二羟基化合物 CYP-450 水解 芳香化合物 环氧化物