【2017年整理】IVD临床试验的要点和质量管理.pdf

IVD 产品临床试验的技术要点和质量管理 一、金标准或对照试剂的确定: 临床试验通常是采用一个对照方法与待评价的方法同时检测一系列标本，然后对结果进 行比较分析。对照方法最好是金标准（Gold standard ）方法： 金标准：是指在现有条件下，公认的、可靠的、权威的诊断方法。临床上常用的“金标 准”有组织病理学检查、影像学检查、病原体分离培养鉴定、长期随访所得的结论及临床常 用的其他确认方法等。 诊断准确度标准：是使用一种方法或联合多种方法，包括实验室检测、影像学检测、病 理和包括随访信息在内的临床信息，来界定状况、事件和所关注特征有无的标准。 对用于早期诊断、疗效监测、预后判断等用途的体外诊断试剂，在进行与“金标准”的 比较研究的同时，还必须对受试者进行跟踪研究。研究者应明确受试者的入选标准、随访标 准和随访时间。 在没有金标准方法可以对照时，亦可采用现用的有CFDA 批文的方法。首先要选择目前 临床普遍认为质量较好的产品。同时应充分了解所选择产品的技术信息，包括方法学、临床 预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况、推荐的阳性判断值或参考区间等，以利于和 试验试剂在相同或相近的性能特征条件下进行分析。 在使用非金标准方法进行对比试验时，只能进行符合性或一致性检验，不能报告诊断特 异度和诊断灵敏度。不能用非金标准的第三方试剂作为“裁判”，来分析评价对比试验结果 不一致的情况。 二、试验量的确定: 定量试验可按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求： 即样本量应有统计学依据，通常第三类产品：临床研究的总样本数至少为1000 例；第二类 产品：临床研究的总样本数至少为200 例。 定性试验亦可按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》来确定标本量，同时还应满 足统计学的要求,并且一般留出20%，考虑脱落和剔除的原因。 为了使从样本检测结果所获得的诊断灵敏度和诊断特异度与总体值的差小于允许误差， 对于配对试验可用如下的公式根据预实验结果进行样本量计算： 首先作检验假设： 举例 预实验提示甲、乙种培养基对于某菌属的培养结果如下：甲培养基阳性、乙培养基阴性的π+‐=b/(A+B)=0.04， 甲培养基阴性、乙培养基阳性的π‐+= c/(a+c)=0.24 ；设α=0.05 （双侧检验），β=0.10 （单侧）；为了比较甲乙 两种培养基的培养效果，问需观察多少样本对子（菌株）数？ 计算： π （ ） 查双侧界值 ，单侧 。代入公式： c= 0.24+0.04 /2=0.14, u0.05=1.96 u0.10=1.28 =57 （对） 举例 预测待评价诊断试验的灵敏度为 ％ ，特异度 ％；δ ． ，规定α ． ，病例组和非病组应各调查 90 85 =0 05 =0 05 多少人 已知：δ ． ， α ． ， ． ． ／ ． × ． — ． ? =0 05 =0 05 U0.05 =1 96n=(1 96 0 05) 2 0 85(1 0 85)=196 ． ／ ． × ． — ． 非病组需 人，病例组需 人。合计 人 n=(1 96 0 05) 2 0 90(1 0 90) =138 196 138 334 三、标本的收集： 收集的标本应该具有代表性，如有病和非病（包括表观健康人）标本，而不是简单地只 分为有病和健康人标本；有病的应包括各个病型、病情和病期以及不同性别、年龄组的标本， 非病的特别应包括一些相似而容易混淆的干扰样本，这样才有利于了解各种生理病理状态下 的生物学变异，这一点相当重要；同时，对于非病组的选择也包括剔除这种疾病隐患的金标 准筛选后（如没做癌症筛查的健康人群，不能作为检测癌症的对照组）。 定量检测试剂的比对，标本中分析物的量值要尽量包含整个可报告区间，如果不能获得 量值包含整个区间的标本，至少应包括参考区间的大部分、临床决定水平和有临床意义的大 部分区间。 标本的量值大小要尽量均匀分布，标本要和常规检测用的标本一致