如何达到乙肝治愈从病毒学角度探讨-VirologyEducation.PDF

如何达到乙肝治愈： 从病毒学角度探讨 斯蒂芬·洛卡尼尼教授 维多利亚传染病参考实验室， WHO HBV地区性参考实验室主任 维多利亚州背墨尔本3051 澳大利亚 演讲主题 1. 病毒根除能否实现？ 2. 病毒生命周期关键方面 3. 都有哪些模型 4. 当前临床试验 5. 未来的机遇和挑战 1. 病毒根除能否实现 ？ 根除 • 即将病毒从地球上完全消除，如：天花（疫 苗） 对比 治愈 • 即将病毒从感染宿主体内清除，如：丙肝（ 治疗） 对于乙肝：是，其可以被根除 且可能治愈 我们为什么需要新疗法？ 乙肝治疗的 最终 目标 现有疗法的疗效 • 根除乙肝病毒 • 抑制但未能根除乙肝病毒 • 逆转肝损伤 • 对HBsAg水平影响不大 • 预防肝硬化和肝细胞癌 • HBsAg清除比例低 • 炎症和纤维化部分逆转 • 降低但未消除肝细胞癌风险 乙肝： 分子发 病机制 • 通过前基因组RNA的逆 转录，乙肝病毒复制其DNA基因组 • 乙肝病毒对肝细胞而言一般不引起细胞病变 • 前核心蛋白质/HBeAg对于持久性感染至关重要 • 宿主免疫应答（一般免疫不足和/或不正常）会导致慢性乙肝肝病 • 两个治疗策略： (i)直接抗病毒药物： 拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定 和替诺福韦 (ii)免疫调节： 阿尔法干扰素和阿尔法胸腺素 乙肝病毒清除后是什么情形？ 血液: HBV DNA/HBsAg阴性 乙肝表面抗体阳性 肝脏: 无HBV cccDNA 无HBV RC/DSL DNA HBcAg染色阴性 ± HBsAg (偶尔) [反映集成的HBV DNA] 功能性治愈： HBsAg消失/血清转换 完全治愈： 停止治疗后，维持血清无法 检测出的HBV DNA 体内无cccDNA 治疗挑战：治愈慢性乙肝的障碍 1. 存在cccDNA库 2. T细胞应答功能不正常 3. B细胞应答不足 4. 乙肝病毒不是秘密病毒 应对障碍的策略 1. 用尽或使cccDNA沉默 2. 提升Pol抑制剂的效用 3. 拓宽病毒靶点：加上DAA疗法 4. 激活抗病毒免疫性 2. 病毒生命周期关键方面易受干扰 • 总体生命周期 • cccDNA • 逆转录 • 进入 • 组装抑制剂 – 乙肝核蛋白壳组装(HBcAg) – HBV微型染色体 – 病毒粒子组装 • HBeAg HBV生命周期预示着病毒靶点的新策略 Kapoor R Kottilil S. 201