BAG1在肿瘤中探究进展.doc

BAG1在肿瘤中探究进展 　 作者：李建鹏 吴倩 朱志图 哈敏文 【关键词】 BAG1；肿瘤；作用机制 　　BAG1是一个与凋亡相关的多功能蛋白，于1995年Takayama等〔1〕和Zeiner等〔2〕两个独立实验组在寻找抗凋亡的Bcl2蛋白和活化的糖皮质激素受体结合的蛋白时发现的，BAG1可显著促进Bcl2抗凋亡作用，将其命名为BAG1。BAGl具有多种亚型，通过与大量的细胞靶点相互作用来实现其多功能的抗凋亡作用，如作用于Bcl2、丝氨酸/苏氨酸激酶（Raf1激酶）和核激素受体等蛋白抑制细胞凋亡，而且通过作用于分子伴侣等多种蛋白分子调节细胞的增殖、转录、迁移和运动。国内外研究表明，BAG1在正常组织中几乎不表达，而在非小细胞性肺癌(NSCLC)、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌等都有所阳性表达，且证实BAG1调控的信号通路在癌症的发生、发展、侵袭以及病人对癌症治疗的反应性及病人预后等方面起重要作用。本文深入综述了BAG1基因的结构、功能、分子调控机制及其在癌细胞中表达水平的临床意义的研究进展。 　　1 BAG1的结构 BAG1基因位于9p12号染色体，由7个外显子组成，拥有一条长约1.4 kb的mRNA，因翻译起始点不同，使其编码的BAG1蛋白有多种亚型〔3，4〕：BAG1L（p50）、BAG1M（p46）和BAG1S（p33）。人类BAG1L翻译起始点始于上游的CUG密码子，BAG1M和BAG1S分别起始于内部的第一和二个AUG密码子，因此这几个蛋白拥有共同的C末端，而较大的异构体BAG1L拥有一个特殊N末端序列，称其为核定位序列（NLS）。另外在人类细胞中报道了另一亚型p29〔5〕。 BAG1蛋白主要包括BAG结构域（BAG Domain）、泛素样结构域（ULD）、 NLS和酸性氨基酸残基重复序列（TRSEEX Repeats）〔6〕。BAG Domain位于BAG1蛋白的C末端，大约由70个氨基酸残基组成〔7〕，其核心是由2个反向平行的双亲性α螺旋，可以介导与热休克蛋白70（HSP70）、热休克同源蛋白70（HSC70）等分子伴侣结合并相互作用〔8〕。另一α螺旋位于BAG结构域核心的上游，它主要维持这个结构域的完整性和介导其他蛋白与蛋白间的相互作用。所有BAG1亚型都包含ULD,由76个氨基酸残基组成，主要作用是在细胞内通过蛋白酶体和主要的非溶酶体蛋白水解复合物结合使靶蛋白降解，参与BAG1的抗凋亡功能。NLS只存在于异构体BAG1L、BAG1M的氨基末端。BAG1L含有全长的NLS，因此BAG1L主要定位于细胞核；而BAG1M只含部分的NLS，细胞质和细胞核中均存在〔4，9〕，BAG1S缺乏该序列，主要定位于细胞质。但是这种细胞内的分布不是固定的，在某种情况下（例如热休克和激素刺激下）BAG1M与BAG1S一样，都可以从细胞质转移到细胞核。BAG1蛋白还包含不同数量的TRSEEX Repeats，这些重复序列的功能对于抑制凋亡不是必要的，但可调节糖皮质激素受体依赖的转录过程〔10〕。 　　2 BAG1的功能与作用机制 BAG1是一种多功能结合蛋白，它可以与HSP70、RAF1激酶/Bcl2、P53、核激素受体等多种靶分子相互作用，来调节细胞的凋亡、增殖、信号传导、基因转录等，对肿瘤的发生、发展、疗效评估及预后都其重要作用，并决定肿瘤对治疗的反应。 BAG1通过多种途径参与抗凋亡作用：①与Bcl2结合，两者协同抑制细胞的凋亡。BAG1蛋白能够正向调节Bcl2抗细胞凋亡作用，Bcl2广泛存在于线粒体外膜，BAG1蛋白与之结合后能抑制如细胞色素C等凋亡因子的释放，从而抑制了caspases凋亡通路。②结合分子伴侣Hsp70/Hsc70。Hsp是一种非特异性细胞保护蛋白，当细胞受到应激时，细胞内某些蛋白可能损伤导致细胞死亡，然而细胞自身可以通过Hsp70/Hsc70等进行修复和再生。BAG1蛋白与Hsp70/Hsc70结合抑制其修复并促进细胞的增殖〔11〕，另外BAG1的许多功能如抑制凋亡、对核激素受体的作用以及对转录的调节都依赖Hsp70/Hsc70对其他蛋白的调节作用〔12〕。③与多种生长因子结合 BAG1可与酪氨酸激酶生长因子受体、肝细胞生长因子受体及血小板生长因子受体结合，增强其功能而抑制凋亡〔13〕。④调节细胞信号传导、细胞周期及促进增殖。BAG1可以活化RAF1激酶，活化后的RAF1激酶可激活丝裂原活化蛋白激酶，并通过细胞外的信号调节激酶信号传导途径促进细胞的生长繁殖。⑤与多种激素受体结合BAG1可与雌激素、雄激素、糖皮质激素等受体调节其生物学功能。Cutress〔14〕等发现，BAG1L与功能性雌激