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BMP-4增殖分化作用探究进展 　 作者：徐志泉，易著文，何小解 【摘要】 BMP-4通过Smad等信号转导系统将细胞表面信号转入细胞核。BMP-4调控早期胚胎发育；BMP-4诱导成骨、促进骨胶原生成、骨痂的形成和再塑，从而使骨完美修复；BMP-4是维持神经健康和再生的神经营养因子，能促进神经干细胞增殖分化，使新生的神经元迁移到颗粒细胞层分化为成熟的颗粒神经元，还刺激胶质细胞合成神经营养因子；BMP-4诱导内耳感觉上皮祖细胞分化为毛细胞，还参与了内耳神经纤维的形成和发育；BMP-4通过Msx2促进了牙胚的发育和调控釉结细胞的凋亡；BMP-4调控肺动脉平滑肌细胞增殖、分化以及细胞外基质的合成。BMP-4调控多种组织的增殖分化，提示BMP-4有望成为干细胞治疗的调控因子，在器官再生、修复、定向重构等再生医学中起重要作用。 【关键词】 骨形态发生蛋白4；增殖；分化；再生 增殖分化在器官组织的功能结构的正常维持中具有重要作用。骨形态发生蛋白4（bone morphogenetic protein-4，BMP-4）在多种脏器中表达，BMP-4主要作用于未分化间叶组织细胞，对多种细胞的增殖分化具有调控作用。对BMP-4的研究利于揭示器官组织生成发育机制和再生修复机制。 1 BMPs种类 BMPs家族属于TGF-β超家族，该家族已经发现40多个成员，包括BMPs、生长和分化因子（GDFs）、活化素（activins）、抑制素（inhibins）、苗勒管抑制物质（mullerian inhibitor substance，MIS）和TGF-β。TGF-β超家族成员是以前体大分子的形式合成，经过蛋白水解酶切割从前肽区释放出成熟蛋白。已经发现的BMPs有15种，根据氨基酸序列分为3个亚群：BMP-2和BMP-4、BMP-5、BMP-8、BMP-3和GDF-10。除BMP-1外，每个成员都有骨诱导的功能［1］。BMP-2诱导鼠胚胎间充质干细胞 C3H10T1/2成脂肪分化［2］。 TGF-β1/Smads信号通路是急慢性肾脏病肾脏纤维化重要的转导通路。BMP-7不仅影响TGF-β1/Smads通路的信号转导，还与TGF-β1存在互逆作用，可多方面抵消TGF-β1的促肾纤维化作用［3，4］；BMP-7在急慢性心脏损害心肌纤维化过程中也发挥了负性调节的作用［5］；BMP-7在缺血和缺氧性损伤尾壳核细胞内的表达并参与损伤修复［6］。 2 BMP-4传导机制 2.1 BMP-4受体机制 TGF-β超家族中包括BMPs、TGF-β1、TGF-β2、GDFs，受体主要分为Ⅰ型受体、Ⅱ型受体。Ⅰ型TGF-β受体不直接与TGF-β配基结合，Ⅱ型TGF-β受体首先与TGF-β配基结合，形成二元复合物，然后吸引Ⅰ型受体，接着Ⅰ型受体识别这个二元复合物，并与之结合形成三元复合物。TGF-β与细胞膜表面的Ⅱ型受体结合，继而磷酸化激活，活化的Ⅰ型受体再进一步作用于细胞内的下游分子，使TGF-β的信号向细胞内转导。目前广为认可的受体模型是四聚体模型，即两个Ⅰ型受体的同二聚体和两个Ⅱ型受体的二聚体一起组成四聚体，共同将信号传入细胞内。Ⅱ型受体处于自动磷酸化状态，当与配基结合后，其蛋白激酶活性催化Ⅰ型受体GS区的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化，磷酸化的Ⅰ型受体可进一步磷酸化下游分子，将信号传入细胞［7,8］。BMPs的Ⅰ、Ⅱ型受体在结构和特性上都与TGF-β和激活素等的有所区别，但结构和功能上与TGF-β超家族的Ⅰ、Ⅱ型受体具有同源性。 BMP-4作为TGF-β超家族的成员与TGF-β信号传导机制类似，差别在于BMPs的Ⅰ、Ⅱ型受体与配体结合力都不强。当Ⅰ、Ⅱ型受体形成复合物后，才与配体有高亲和力。和其他TGF-β超家族成员一样，BMPs在细胞表面与Ⅰ、Ⅱ型受体相互作用、相互依赖。Ⅱ型受体可以在无Ⅰ型受体时与配体结合，但是Ⅱ型受体在无Ⅰ型受体时不能传导信号；Ⅰ型受体在无Ⅱ型受体时不能与配体结合，故Ⅰ型受体与配体的结合则需要Ⅱ型受体。Ⅰ型受体可以和稍过量的配体结合，而Ⅱ型受体与配体的结合则是特异性的，表明受体与配体结合的特异性主要取决于Ⅱ型受体而非Ⅰ型受体。BMPs受体Ⅱ在和Ⅰ型受体结合后才能与配体有效结合，即单独的Ⅰ、Ⅱ型受体都与配体无高亲和力，而结合后则亲和力大增。这表明BMPⅠ、Ⅱ型受体可能联合形成一个高亲和力的结合位点。根据配体的不同，BMPⅡ型受体与三种Ⅰ型受体的作用能力不同，所形成的相应的受体复合物的信号传导能力也不同［9］。 2.2 BMP-4信号转导通路 BMPs的调控都通过结合受体发挥作用，其机制是典型的细胞表面接受配体信号，胞浆内进一步处理，随后信号进入胞核的过程。BMPs［10~12］信号转导通路由配体、受体、及Smads蛋白等组成，Smad蛋白直接