iNKT细胞多样性调节机制及其在疾病中作用.doc

iNKT细胞多样性调节机制及其在疾病中作用 　【关键词】 iNKT细胞; 肿瘤; 糖尿病; 免疫性疾病 　　iNKT细胞(invariant nature killer T, iNKT)是T淋巴细胞中独特的亚群。它们表达恒定的TCRVα14与NK细胞的部分标识CD161(NK1.1)分子和NK细胞受体NKRP1C。iNKT细胞也被认为是经典的NKT细胞。iNKT细胞受体的恒定部分是TCRVα14链。小鼠的TCRVα链由Vα14Jα18部分组成, 人类的恒定区为TCRVα24Jα28链。这些部分与TCRVβ链有关, 限制着与TCRVβ的匹配。活化NKT细胞的经典抗原是糖脂类抗原αGalcer（αgalactosylcermide）, 由类似于MHCI的CD1d分子提呈。αGalcer是一种由海洋海绵体中提取的α半乳糖神经酰胺。αGalcer活化的iNKT细胞具有产生各种细胞因子的能力, 从而参与着各种各样的免疫调节。iNKT细胞既能控制和缓解部分疾病的进展, 如糖尿病、 肿瘤及器官移植的排斥; 又能扩大和促进一些疾病的发生和发展, 如红斑狼疮、 过敏性哮喘等。不同亚群或亚型的iNKT细胞具有不同的免疫调节功能。现集中讨论iNKT细胞的生物学进展和iNKT细胞在肿瘤和糖尿病中的调节机制。 　　1 iNKT细胞的生物学特征 　　2000年, NKT细胞(nature killer T cell), 被认定为第4类的淋巴细胞［1］, 它们表达T细胞受体TCR又表达NK细胞的表面标志CD161(NK1.1)。近年的研究发现NKT细胞表达着一个恒定的TCRα链。在小鼠中, 恒定的TCRα链由TCRVα14Jα18组成; 在人类, 恒定的TCRα链指TCRVα24 Jα28部分。由于NKT细胞被限定与相应的TCRVβ匹配(小鼠为Vβ8.2、 Vβ7和Vβ2; 人类为Vβ11), TCR缺少可变性。CD1d分子也是非多态性分子, 因此带有TCRVα14并由CD1d分子提呈抗原而活化的NKT细胞叫做恒定的NKT细胞(iNKT)。对小鼠而言, 带有恒定的TCRVα14受体的NKT细胞就是iNKT细胞, 也是经典的NKT细胞［2］。目前, 众多学者认为iNKT细胞应属于T淋巴细胞亚群, 是T细胞在特殊状态或者活化状态下特殊的表达方式。一部分人提出NKT细胞属于免疫系统中的固有细胞; 而另一部分学者认为在一个个体中, NKT细胞的存在确实受到遗传的控制, 其NKT细胞的数量也是稳定的。但是在不同个体的人群中, NKT细胞的数量差别很大, 能达到100倍以上。甚至在非正常的人群中也能发现同样多的NKT细胞［3］。在小鼠的组织中, iNKT的分布是有规律的。以TCRVα14+NKT细胞为例, 在外周血和淋巴结中, iNKT细胞占T淋巴细胞总数的0.5%, 肝脏中30%。在人类的组织分布中, iNKT细胞比小鼠少10倍之多。在牛中无NKT细胞的存在［4］。 　　人和小鼠的iNKT细胞都与脂多糖类的抗原（glycilipid）起反应。αGalcer被认为是最经典的活化iNKT细胞的抗原。这些抗原均由一个类似于MHCI类分子的CD1d分子提呈。它能很强地连接到iNKT细胞的TCR受体上, 而且半存活期很长［5］。 αGalcer的靶向只有iNKT细胞。在缺少CD1d的小鼠中, αGalcer几乎无活性［6］。iNKT细胞主要表达T细胞的TCRVα14/Jα18以及NK细胞表面标识CD161(NK1.1)和NKRP1C。而活化后的iNKT细胞则表达CD69+, CD62Llow, 以及CD44high［7］。由于iNKT细胞的活化以识别非多态性的CD1d分子提呈的糖脂类抗原为特征, 在很长的一段时间, 人们都认为能够活化NKT细胞的抗原仅限于αGalcer。随着研究的进展, 人们发现NKT细胞可能还有其他的抗原决定族（ligands）能够识别不同来源的脂类或者多肽类抗原而被活化。这些抗原大约分成二类: 一类是外来性糖脂类抗原, 包括由Leishmania原虫属或者格兰氏阴性菌分泌的磷脂或者多糖类如glycoinositol phosopholipids（GIPLS）、 Lipophosphoglycan(LPG)以及Sphingomanas分泌的glycosphingolipid(GSL)。另一类指合成的糖脂类抗原, 包括αGalcer和将αGalcer的splincosin链缩短的变异体OCH。外来性糖脂类抗原可以通过代谢细胞因子和细胞毒作用参与感染、 肿瘤、 移植和自身免疫病的免疫调节。而合成的糖脂类抗原通过调节Th2细胞分泌的细胞因子控制Th1型的自身免疫性疾病的进展［8］。 　　有