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Medicinal Chemistry Molecular Design 梁建华 博士 北京理工大学生命学院 第五章 先导化合物的优化方法 生物电子等排原理 药物结构的同系效应 环结构的变换 挛药 一 生物电子等排原理 概念的提出和发展 经典电子等排体 非经典电子等排体 引子 在研究化合物结构与反应活性关系的过程中，Langmuir注意到元素周期表中同一族元素的性质相似，从而提出电子等排（isoster）概念. 此后，定义几经扩大，至Friedman把这种规律应用到化合物的结构与生物活性的关系上，提出了生物电子等排原理。 该原理在药物的结构改造和药物设计中不断取得成功，成为在药物化学少有的几个成熟概念中长盛不衰的规律。 J. Med. Chem.中1981～1987年有关药物设计的1846篇论文中有269篇应用了生物电子等排原理，占14.6%。 1概念的提出和发展 1919年，Langmuir提出：凡具有相同数目的原子和相等数目电子，并且电子排列的状况也相同的原子团（离子）或分子成为电子等排体。 如：N2和CO，N2O和CO2，N3－和 NCO－ ，NO3－和CO32－ Langmuir根据其电子等排的概念预言有机化合物中重氮甲烷与乙烯酮（当时均为未知物）将具有相似的性质，后来为实验所证实。 1916年，Hinsberg提出环等价部分概念：当以芳香环以环的等价部分相互替代，不会显著改变理化性质，如-S-和-CH=CH-，-N=和-CH=等；如苯、噻吩和吡啶 Huchel将此概念推广，认为甲基、亚甲基和次甲基可与F、O、N相互替换。 1925年，Grimm综合Hinsberg和Huchel，提出“氢化物置换规律”。 氢化物置换规律 Hydride displacement law:在周期表第Ⅳ主族起，任何一种元素当与一个或数个氢原子结合形成分子或原子团成为假原子pseudoatom。 同一元素与不同数目氢原子结合形成的假原子，在性质上有差别。但是这个元素与几个氢结合形成的假原子的性质就和比这个原子高几个族的那个元素的性质相似。－外层电子数目相同 氢化物置换规律 随着概念的扩大，电子等排体的相似性变小，如氟代乙烷、乙醇、乙胺和丙烷按照Grimm应该电子等排体，但是化学性质却不相同，只在某些物理性质相似。 1932年，Erlenmeyer进一步扩大，提出：凡原子、离子、或分子的外围电子（peripheral layer of electron)数目相等者为电子等排体。 1951年，Friedman提出了生物电子等排体概念。 Bioisoster:凡符合最广泛的Erlenmeyer电子等排定义，并具有相似生物活性的化合物均为电子等排体。 生物活性－含激动和拮抗 Ariens提出非经典电子等排：外围电子数目不同，但在许多类型化合物中相互替换，可能导致相同生理作用或拮抗作用的基团或结构部分。 1974年，Hansch提出凡是在同一标准测试系统中能引起相同生化或药理作用的化合物均成为生物电子等排体。 注:概念范围最大，不包含拮抗，未被普遍接受 Burger认为Hansch的定义更适合酶，不适合离体组织或整体动物，因为后两者测得活性受到影响因素太多，如吸收和代谢。 Burger认为具有几乎相同的分子形状和体积，大致相同的电子分布和具有相似物理性质（例如疏水性）的化合物和基团为生物电子等排体。 2 经典的电子等排 一价 除F有些例外。其它替换后，生物活性是相似的。 抗过敏药物苯海拉明(抗过敏作用随卤原子的原子量增大而增强） X=H， pA2=8.00 F, 8.51 Cl 8.65 Br 8.95 一般，卤素替代氢可增大亲脂性； 注意：F在脂肪族取代却降低亲脂性 OH和NH2的物化参数相似 Cl和CH3疏水性和立体参数相似，电性参数有些差别 置换后生物活性无一定规律，例如: 生物半衰期延长 甲苯磺丁脲－降血糖药 氯苯磺丁脲－仍具有降血糖作用，但生物半衰期延长 原因：甲基在体内易代谢 变成拮抗剂 维生素B2（核黄素） 7,8-二氯核黄素－核黄素的拮抗剂 原因：8-甲基是与蛋白质的共价作用点，氯原子取代后失去该功能 6-二甲氨基-9-取代苄基-9H-嘌呤活性相同 苯并[f]喹唑啉-1(2H)酮类化合物具有胸苷合成酶抑制作用 维生素B6(吡哆醇），吡哆胺生物活性相同，原因是体内均转化为吡哆醛（X=CHO)再参与生化反应。 奥索仿和奥索卡因－活性相似，局部麻醉药 α-甲基去甲肾上腺素侧链上的-OH和-NH2互换后的化合物没有升压作用，可能原因是局麻药的受体特异性低，而肾上腺素能受体的特异性高。 苯亚甲基噻唑类抗炎作用：抑制环氧合酶CO