药物合成反应 第六章 重排反应.ppt

第一节 概述 重排反应的定义 同一分子内，某一原子或基团从一个原子迁移到另一个原子形成新的分子的反应。 重排反应的分类 第二节 重排反应及其在药物合成中的应用 一、从碳原子到杂原子的重排 （一） 贝克曼（beckmann）重排反应 醛肟或酮肟类化合物在酸性催化剂作用下，烃基从碳向氮原子迁移，生成取代酰胺的反应。 1. 机理 第二节 重排反应及其在药物合成中的应用 2. 影响因素及反应条件 （1）底物的影响—酮肟结构 芳脂酮肟较为稳定，不易异构化，重排时主要是芳基发生迁移，得到具有芳酰胺结构的产物。 脂环酮进行重排时，易发生扩环，生成内酰胺类化合物。如 第二节 重排反应及其在药物合成中的应用 2. 影响因素及反应条件 （2）催化剂的影响 催化剂不限于质子酸(硫酸、盐酸、多聚磷酸和三氟甲磺酸等)和Lewis酸(三氯化铝、四氯化钛和三氟化硼等)，实际上，凡是能与肟羟基反应，并使其成为更好的离去基团的物质，都可能成为Beckmann重排的催化剂，如氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷和甲磺酰氯等酸酐或酰氯。 其中质子酸作催化剂在极性溶剂中重排时，顺反两种异构体可以互相转化，使原来处于肟羟基顺位的基团在重排前转化成反位羟基，再进行迁移，往往得到酰胺的混合物。用Lewis酸或酰氯可以避免上述副反应。 （3） 溶剂的影响 质子酸催化时，极性溶剂的存在使基团迁移的选择性降低，所以溶剂以非极性为主。基团迁移后，形成一个碳正离子，所以使用亲核性溶剂时，往往得不到期望的酰胺，而是生成该溶剂的相应反应产物。 第二节 重排反应及其在药物合成中的应用 2.影响因素及反应条件 （4）温度的影响 反应温度会直接影响重排反应的收率，因此，在温度的选择上，应对催化剂、溶剂、酮肟的结构及产物的性质进行综合考虑 3. 应用 抗高血压药胍乙啶中间体庚内酰胺的合成： 第二节 重排反应及其在药物合成中的应用 一、从碳原子到杂原子的重排 （二）霍夫曼（hofmann）重排反应 酰胺用卤素（溴或氯）及碱处理，失去酰胺中的羰基，生成的伯胺的反应。 1.机理 第二节 重排反应及其在药物合成中的应用 2. 影响因素及反应条件 （1）底物的影响—酰胺的结构 当酰胺的α碳原子上有羟基、氨基、卤素、烯键时，经霍夫曼重排，生成的胺或烯胺不稳定，易继续水解，生成醛或酮 第二节 重排反应及其在药物合成中的应用 2. 影响因素及反应条件 （2） 溶剂的影响 霍夫曼重排的反应溶剂有水和醇类。对于能溶于氢氧化钠水溶液的酰胺，则采用霍夫曼重排的经典操作方法； 对于某些碳原子个数大于8的脂肪酰胺若改用醇作溶剂，以醇钠代替氢氧化钠，可以使反应速度加快，反应温度降低，从而减少酰脲的生成，使收率提高，举例： 第二节 重排反应及其在药物合成中的应用 二、从碳原子到碳原子的重排 （一）频哪醇（pinacol）重排反应 连乙二醇类化合物在酸催化下，失去一分子水，得到醛或酮的反应。 1. 机理 第二节 重排反应及其在药物合成中的应用 2. 影响因素及反应条件 （1）底物的影响—连乙二醇类化合物结构 ①四取代连乙二醇的重排 a.如果四个取代基相同，得单一产物； b.如果是对称的邻二醇，产物分配主要取决于迁移基团的迁移能力： 一般而言，芳基＞烃基＞H；在芳基中，迁移能力随芳环上电子云密度的增加而增大，对位有供电子基的芳基迁移能力最强，间位的次之，邻位取代基则抑制芳基的迁移 第二节 重排反应及其在药物合成中的应用 2. 影响因素及反应条件 （1）底物的影响—连乙二醇类化合物结构 ①四取代连乙二醇的重排 c.对于不对称的连乙二醇类，重排产物主要取决于羟基失去后，所生成的碳正离子的稳定性，稳定性顺序为叔碳＞仲碳＞伯碳。 第二节 重排反应及其在药物合成中的应用 2. 影响因素及反应条件 （1）底物的影响—连乙二醇类化合物结构 ②羟基位于脂环上的连乙二醇的重排 第二节 重排反应及其在药物合成中的应用 2. 影响因素及反应条件 （1）底物的影响—连乙二醇类化合物结构 ③Semipinacol重排 第二节 重排反应及其在药物合成中的应用 2. 影响因素及反应条件 （2）催化剂的影响 频哪醇重排主要使用酸性催化剂，最常使用的是硫酸