《毒理学基础》.ppt

化学毒物的一般毒性作用 一般毒性作用（general toxicity,基础毒性,basic toxicity）：指外来化学物在一定的剂量、一定接触时间和接触方式下对机体产生的综合毒效应。 一般毒性作用根据接触时间的长短可分为急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性。相应的试验称急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验。 1 急性毒性作用 2 局部刺激试验 （local irritation test） 3 蓄积毒性作用及其评价 4 亚慢性和慢性毒性作用 1 急性毒性作用 新外源化合物首先需必须阐明其急性毒性的强度及特征。 1.1 基本概念 1.2 急性毒性试验的目的 1.3 急性毒性试验设计 1.4 急性毒性替代试验 1.5 LD50应用中的有关问题 1.6 急性毒性评价 1.1 基本概念 急性毒性（acute toxicity）是指机体一次接触或在24小时内多次接触外来化学物后所引起的快速剧烈的中毒效应（结构与功能变化）。 一次接触因给予途径不同定义不同：口服和注射指瞬间将受试物给予机体；吸入和皮肤接触指在特定期间内（24小时）机体持续接触受试物。 1.2 急性毒性试验的目的 确定受试物使一种或几种实验动物死亡的剂量水平（LD50， LD100，LD01 ），以初步估计该化合物对人类毒害的危险性。 为进一步的蓄积毒性试验、亚慢性与慢性毒性试验及特殊毒性试验提供剂量和判断指标的依据。 阐明一种化合物的相对毒性、作用方式和特殊毒性表现，找出量-效关系，以便其毒性包括临床症状、生理生化和病理变化、毒性性质和可能的靶器官等有初步了解。为毒理学机制研究的初步探索。 确定机体在环境中接触的受试物侵入机体的途径，研究受试物的代谢动力学过程。 研究受试物急性中毒的预防和急救治疗措施。 1.3 急性毒性试验设计 1.3.1 试验动物的选择 1.3.2 动物分组及样本例数 1.3.3 动物喂养环境 1.3.4 剂量选择 1.3.5 染毒途径 1.3.6 试验周期 1.3.7 观察指标 1.3.1 试验动物的选择 原则是所选动物应使试验的结果能反映或预测人体接触时的反应。要求动物健康，体重差异不超过10%，试验前应禁食16小时。同时尽量选用饲养管理方便、成本低的动物。 1.3.1.1 动物种属选择 1.3.1.2 动物品系选择 1.3.1.3 动物性别选择 1.3.1.4 动物年龄与体重选择 1.3.1.1 动物种属选择 啮齿类动物 猫和犬 猪和灵长目 啮齿类动物 因缺乏呕吐反射而利于经口接触受试物的吸收，但不适于研究经口能引起呕吐的化学毒物的毒性。 大鼠和小鼠繁殖力强、寿命短、食谱与人类似、便于分析比较明确的生物学指标，且价格低、易管理。大鼠在代谢和毒性反应上与人类较为接近，用于急性毒性试验占第一位。小鼠占第二位。 家兔因盲肠较长，经口接触毒物在肠道的吸收充分，结果往往毒性大于其他动物。 猫和犬 因试验成本较高，不适于样本量大的试验如测定LD50。 仅仅用来验证对毒性或对受试物的毒效应做深入研究时以及对某些毒作用的种属敏感性进行比较。 猫和犬有高度发达的呕吐反射系统，有催吐效应的化合物在经口接触时应注意。 猪和灵长目 猪的食谱及皮肤结构与人接近，是一种用来估计外来化合物对人急性毒性危害水平较好的试验动物。但其饲养管理不便，价贵，也不适于样本量大的试验。 灵长目动物在种系上与人类最接近，结果最能反映人体的反应。但其价格昂贵，获得较难。基本不用于急毒试验。 1.3.1.2 动物品系选择 动物品系是指源于一个共同祖先而具有特定基因型的一群生物。 不同品系的同种动物，可对同一被检物发生不同反应，即存在品系差异。 为了在同种动物中减少这种遗传特性所决定的品系差异，在毒性试验中，最好采用同品系动物，即纯种动物。 1.3.1.3 动物性别选择 性别的选择依试验目的、要求而定。 如需要着重观察受试验物对雄性动物生殖功能的影响，应选用雄性动物。 如为受试物的致畸形试验作准备，则可只选用雌性动物。 如一般地阐明受试物毒性的大小与性质，则应雌雄各半。 1.3.1.4 动物年龄与体重选择 动物年龄一般选用初成年者。 最常用的是出生2-3月龄、体重分别为200克和20克左右的大、小鼠；犬则需喂养1年左右；豚鼠体重200-250克；家兔2000-2500克；猫1500-2000克。 如需研究受试物急毒作用的年龄差别，则应选用不同年龄组动物。 1.3.2 动物分组及样本例数 试验动物应按年龄、性别和体重进行分层随机分组。 随机方法可用抽签法和随机数字表法，即先将动物编号后，进行抽签或查随机数字表。 注意随机不等于随意！ 每组样本例数小鼠10至20只，大鼠12至16只，家兔8至12只。 1.3.3 动物喂养环境 实验动物喂养室室温应控制在22±3℃，家兔可控制在20±3℃，