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肿瘤病因学Etiology of Cancer 林东昕 中国协和医科大学肿瘤研究所 病因及癌变研究室 Tel: 内线：8491 Email: dlin@public.bta.net.cn 肿瘤病因学讲述提纲 一、概述 二、化学致癌因素 1. 化学致癌物生物转化 2. 化学致癌的理论学说 3. 化学致癌多阶段过程 4. 化学致癌物检测和风险评价 三、生物致癌因素 1. 病毒 2. 其他感染原 四、物理致癌因素 1. 辐射 2. 矿物纤维 五、遗传易感性因素 1. 高外显度的基因突变 2. 低外显度的遗传多态性 肿瘤是古老的疾病，从远古时代到中世纪都认为是血液、黏液、黄胆汁和黑胆汁改变的结果。 目前人类对肿瘤病因的认识已深入到细胞水平和分子水平，认为肿瘤是一类细胞疾病，其基本特征是细胞的异常生长。每个肿瘤都起源于单一细胞，其恶性行为是通过细胞增殖传递给子代细胞，因此是涉及DNA结构和功能改变的疾病。从肿瘤的基本特征出发，理论上，任何引起DNA损伤并最后导致细胞异常生长和分化的物质，都是潜在的致癌因素。 现在普遍认为，绝大多数肿瘤是环境因素与细胞的遗传物质相互作用引起的。“环境因素”是指诸如香烟、膳食成分、环境污染物、药物、辐射和感染原等（即化学因素、生物因素、物理因素）。 ? 肿瘤分布的地理差异、移民流行病学、动物致癌实验以及人类细胞体 外恶性转化实验结果都支持环境因素是大多数肿瘤的病因。 然而，同样暴露于特定的环境，有些人患肿瘤，而另一些人却能活过正常寿命期，提示个体自身因素如遗传特性、年龄、性别、免疫和营养状况等，在肿瘤的发生中起重要作用。 ? 吸烟是肺癌公认的病因，但吸烟者患肺癌的比例低于20%。 肿瘤的病因非常复杂，常常是一种致癌因素可诱发多种肿瘤，而一种肿瘤又可能有多种病因。人类通常是暴露于复杂的致癌物混合物，而不是单一的致癌因素。此种复杂性使研究肿瘤病因面临极大的挑战。总的来说，到目前为止，大多数肿瘤的病因还没有被完全了解。 二. 化学致癌因素 历史 1700年 Ramazzini医生发现修女易患乳腺癌。 1761年 Hill 医生发现鼻腔息肉与吸鼻烟相关。 1775年 Pott 医生发现扫烟囱的童工成年后易患阴囊癌。 1895年 Rehn发现从事苯胺染料制造者膀胱癌发病率高。 1915年Yamagawa和Ichigawa开化学致癌实验先河，以煤焦油涂抹兔耳朵诱发出皮肤癌，证明了Pott的煤烟致癌的推断；若干年后Cook从煤焦油中分离出致癌性化合物苯并[a]芘。 1932年Lagassagne用雌激素诱发出雄性小鼠乳腺癌，证明了Ramazzini的修女易患乳腺癌的观察结果。 1938年Hueper等用2-萘胺诱发出狗的膀胱癌，证实1895年Rehn的推断。 20世纪40年代以来，许多人工合成的和天然存在的化合物或化学混合物经动物实验或流行病学调查被证明为致癌物 一些代表性致癌物的化学结构 目前认为，对人类总的癌症风险而言，最重要的化学致癌物是香烟中的许多致癌成分。其他的化学致癌物主要是燃烧和有机合成产物、某些食物成分、微生物污染产物或食品制备过程产生的物质。此外，人体本身的某些生理和病理过程如炎症、氧化应激反应、营养和激素失衡以及反复的组织损伤等，也可产生致癌的化学物质如氧自由基等。据估计，在环境因素引起的人类癌症中，化学致癌因素占主导地位。 几个概念和名词 ?代谢激活 (metabolic activation): 形成致癌性代谢产物的代谢过程 ?代谢去毒 (metabolic detoxification): 使致癌物失去活性的代谢过程 ?前致癌物 (Procarcinogen): 需要代谢激活才有致癌性的化合物 ?近似致癌物 (proximate carcinogen): 尚能被代谢成活性更强的致癌物的中间产物 ?最终致癌物 (ultimate carcinogen): 具有致癌性的代谢产物 (1) 亲电子代谢产物学说 美国科学家 James A. Miller 和 Elizabeth C. Miller 于 20 世纪 60 年代在许多实验的基础上创立的重要理论。 该学说认为化学致癌物之所以致癌，是因为它们在细胞内经代谢转化后形成具有亲电子性质的代谢产物，这些亲电子剂 (electrophiles) 可自发地与细胞内的DNA和蛋白质反应，导致遗传物质的损